Hlavní
Cirhóza

Co jsou to neuroendokrinní nádory??

Neuroendokrinní nádory - to je to, co nazývají jedním z nejvzácnějších pomalu se rozvíjejících typů rakoviny, které se tvoří z neuroendokrinních buněk těla. Jiné názvy této choroby jsou - karcinoid, který se obvykle používá ve vztahu k neuroendokrinním nádorům průdušek, slepého střeva, plic a neuroendokrinního karcinomu.

Co je to neuroendokrinní nádor

Neuroendokrinní nádor může nastat nejen jako nezávislé onemocnění, ale může být také součástí syndromu mnohočetné endokrinní neoplasie (MEN).

Přední kliniky v Izraeli

Tento typ neoplazií patří do heterogenní skupiny epiteliálních novotvarů, které jsou tvořeny z buněk systému APUD (tj. Buněk, které absorbují prekurzorové aminokyseliny dekarboxylační reakcí). Apudocyty jsou endokrinní buňky (endokrinocyty), které jsou umístěny v různých orgánech a tkáních. Mohou být sporadické nebo mohou tvořit malé shluky. Obecně je známo asi 60 typů takových buněk..

Neuroendokrinní nádory (NET) jsou maligní a benigní, které se tvoří z nervových buněk, které produkují hormonální látky. Nejčastěji se tyto buňky nacházejí v zažívacím traktu, konkrétně v tenkém střevě, slepém střevě, žaludku, konečníku. Méně často - v tlustém střevu, plicích, brzlíku, vaječníku, varlatech, prostatě. Neuroendokrinní buňky se nacházejí v zažívacím traktu, dýchacích cestách, endokrinních žlázách: slinivka břišní, nadledvinky, hypofýza (hypofýza) a štítné žlázy. V lékařské praxi se tato patologie vyskytuje zřídka a hlavně v maligní formě..

Vývoj nemoci začíná, když se tyto buňky začnou nekontrolovatelně množit a dojde k hyperplazii patologické tkáně. Takové typy neoplasií se objevují sporadicky nebo jsou výsledkem jednoho z dědičných syndromů, které jsou doprovázeny tvorbou mnoha neuroendokrinních novotvarů v různých orgánech..

Příčiny onemocnění

Přesné příčiny tohoto onemocnění nejsou známy, ale předpokládá se, že genetická dědičnost je jednou z hlavních příčin. Předpokládá se, že vývoj onemocnění je ovlivněn genetickými mutacemi, které narušují regulaci růstu neuroendokrinních buněk. Riziko neuroendokrinní neoplázie je vyšší u pacientů s dědičným onemocněním - mnohočetná endokrinní neoplázie (MEN). MEN typu 1 a 2 je způsobena dědičností mutantního genu.

Pravděpodobné příčiny rakoviny jsou také:

  • poruchy v aktivitě imunitního a endokrinního systému;
  • vliv škodlivých toxických látek;
  • častý stres;
  • závislosti (alkohol a kouření);
  • virové infekce v těle;
  • intoxikace těla;
  • účinek ionizujícího záření;
  • chronická gastrointestinální onemocnění.

Vlastnosti nemoci

Tyto nádory je obtížné diagnostikovat kvůli nedostatku symptomů v raných stádiích vývoje (tento typ rakoviny se nazývá „skrytý zabiják“)..

Nádory rostou pomalu (mají dlouhou latenci) a nepřinášejí pacientům nepohodlí, dokud nedosáhnou pokročilého stádia. Primární neuroendokrinní novotvary mohou zůstat malé po dlouhou dobu a symptomatické se projeví až po metastázování do jiných orgánů. Nepředvídatelnost tohoto typu rakoviny je další charakteristický rys, který narušuje správnou diagnózu, nádory mohou pomalu růst nebo mít vysoký agresivní růst.

Klasifikace neuroendokrinních nádorů

S ohledem na zvláštnosti embryogeneze jsou zaznamenány 3 skupiny neuroendokrinních novotvarů:

  • novotvary, které pocházejí z horní části primárního embryonálního střeva, což vede ke vzniku jícnu, průdušek, žaludku, plic a horní části dvanáctníku;
  • novotvary pocházející ze střední části primárního embryonálního střeva, což vede ke spodní části tenkého střeva, 12-duodena a horních částí tlustého střeva, které zahrnuje slepé střevo, ileum, vzestupné tlusté střevo, slepé střevo;
  • neuroendokrinní nádory, které pocházejí ze spodní části primárního embryonálního střeva, což vede ke konečníku a spodním částem tlustého střeva.

Lokalizací se nádory dělí na bronchopulmonální neuroendokrinní nádory a nádory trávicího systému. Neuroendokrinní nádory plic a průdušek představují přibližně 25% z celkového počtu neuroendokrinních nádorů. NET trávicího systému - více než 60% z počtu neuroendokrinních novotvarů.

NET trávicího systému se dělí na endokrinní karcinomy (karcinoidy) a další novotvary - glucagonomy, inzulinomy, gastrinomy, vipomy, somatostatinomy. Endokrinní karcinomy se obvykle nacházejí v tenkém střevě a slepém střevě, ostatní nádory jsou převážně v pankreatu.

Novotvary, které se netvoří v dýchacím systému a gastrointestinálním traktu, představují přibližně 15% z celkového počtu nádorů tohoto typu..

Všechny neuroendokrinní nádory zažívacího systému (podle klasifikace WHO), bez ohledu na jejich typ a přesné umístění, jsou rozděleny do 3 kategorií:

  • vysoce diferencované novotvary s neurčitým stupněm malignity a benigním průběhem;
  • vysoce diferencované novotvary s nízkým stupněm malignity;
  • špatně diferencované novotvary s vysokým stupněm malignity.

Stupeň agresivity je obvykle označen písmeny G (vysoký stupeň agresivity je označen G3 nebo G4, střední - G2, nízká agresivita je definována jako G1).

Neuroendokrinní nádory dýchacího systému (karcinoidy) jsou rozděleny do 4 typů:

  • malobuněčný karcinom plic;
  • velkobuněčný neuroendokrinní karcinom;
  • nízký stupeň malignity;
  • střední stupeň.

Kromě toho existuje klasifikace WHO pro podobné nádory různé lokalizace, která je založena na rozdělení podle typu na velikosti primárního nádoru, stupni postižení nervů, krve a lymfatických cév, hloubce invaze do tloušťky podkladových tkání, přítomnosti nebo nepřítomnosti metastáz a dalších faktorů, které mohou ovlivnit pro průběh nemoci:

  • neuroendokrinní novotvary gastrointestinálního traktu;
  • neuroendokrinní nádory plic;
  • novotvary endokrinních endokrinních buněk se dále dělí na:
  1. nádor hypofýzy;
  2. medulární rakovina štítné žlázy;
  3. novotvary příštítných tělísek;
  • feochromocytom (nadledvin - hormonálně aktivní);
  • Merkelový karcinom (nádor maligního onemocnění z kožních buněk);
  • novotvary jiných lokalizací (brzlík, prostata, ledviny, vaječníky, prsa).

Za nejběžnější klasifikaci se považuje hormon produkovaný poškozenými buňkami. Na základě této klasifikace existují:

  • vipomy;
  • inzulinomy;
  • gastrinomy;
  • somatostatinomy;
  • glucagonomy.

Chcete znát náklady na léčbu rakoviny v zahraničí?

* Po obdržení údajů o pacientově nemoci bude zástupce kliniky schopen vypočítat přesnou cenu léčby.

Typy neuroendokrinních nádorů a jejich příznaky

Neuroendokrinní nádory gastrointestinálního traktu jsou obvykle diagnostikovány v oblasti slepého střeva, následuje prevalence neuroendokrinních formací tenkého střeva. Nádory tlustého střeva a konečníku se vyskytují u 1–2% z celkového počtu rakovinových procesů v této oblasti. Nádory žaludku a dvanáctníku jsou diagnostikovány relativně zřídka.

Nejcharakterističtějším příznakem gastrointestinálních nádorů je karcinoidní syndrom, který se objevuje po vzniku metastáz v játrech a je doprovázen návaly horka, bolestmi v břiše a průjmem. Někdy se mohou objevit léze srdečních chlopní, telangiektázie a respiračních poruch.

U pacientů s takovými nádory jsou často zaznamenány návaly horka, jejichž příčinou je uvolňování velkého množství serotoninu, prostaglandinů, tachykininů do krve. Horké záblesky se objevují spontánně, na pozadí emočního stresu, konzumace alkoholu, fyzické námahy a mohou trvat několik minut až několik hodin, mohou být také doprovázeny hyperémií horní části těla nebo obličeje v kombinaci s tachykardií, závratěmi, hypotenzí (někdy - hypertenzí).

Průjem (průjem) se může objevit na pozadí záchvatů a při jejich nepřítomnosti u 75% pacientů s takovou diagnózou. U 5% pacientů se vyvinula pellagra, která se projevuje poruchami spánku, slabostí, neuritidou, vysokou agresivitou, dermatitidou, kardiomyopatií, glositidou, fotodermatózou, kognitivními poruchami.

U některých pacientů je pozorován atypický průběh karcinoidního syndromu, který je vysvětlen uvolněním 5-hydroxytryptofanu a histaminu do krve. Toto se stává častěji u NET horní části dvanáctníku nebo žaludku. Tento typ nádoru se projevuje návaly horka, bronchospasmus, bolest hlavy, slzení..

Komplikací neuroendokrinních nádorů je karcinoidní krize. Vyvíjí se na pozadí invazivního zákroku (biopsie), chirurgického zákroku nebo těžkého stresu, ale může se objevit bez vnějších zjevných důvodů. Tento stav je doprovázen závažným bronchospasmem, těžkou tachykardií a prudkým poklesem krevního tlaku. Krize je považována za život ohrožující a vyžaduje naléhavou léčbu..

Insulinomy mají obvykle benigní průběh, jsou tvořeny jako jednotlivé nádory, nebo jako vícenásobné nádory. U žen je nemoc diagnostikována častěji než u mužů. Tento typ nádoru má následující příznaky:

  • objevuje se hypoglykémie;
  • můžete mít hlad,
  • možné poškození zraku;
  • zmatení vědomí;
  • hyperhidróza a chvění končetin;
  • křeče.

Gastrinomy mají obvykle maligní průběh. Častěji jsou diagnostikovány u mužů a jejich výskyt ve čtvrtině případů je způsoben genetickou predispozicí..

Většina pacientů má v době diagnózy jaterní nebo kostní metastázy. Hlavním příznakem onemocnění jsou jednoduché nebo vícenásobné peptické vředy a může se také objevit těžký průjem. Příčiny smrti tohoto typu nádoru jsou často dysfunkce orgánů postižených vzdálenými metastázami, krvácení nebo perforace.

Vipomy se častěji vyskytují v pankreatu, méně často v tenkém střevě, plicích, nadledvinách nebo mediastinu. Nádory slinivky břišní mají častěji maligní povahu, extrapancreatické nádory mají benigní průběh. Dědičná predispozice je typická v 6% případů. Hlavním příznakem je chronický oslabující průjem a život ohrožující stav, který může vyvolat nerovnováhu vody a elektrolytů a rozvoj kardiovaskulárních poruch, záchvaty. Dalšími příznaky jsou hyperglykémie a návaly horních částí těla.

Glucagonomy se obvykle nacházejí v pankreatu. Častěji jsou maligní, mohou metastázy do jater, lymfatických uzlin, páteře, vaječníků. Tyto novotvary se vyznačují úbytkem hmotnosti, poruchami stolice, cukrovkou, stomatitidou a dermatitidou. Může se také objevit tromboembolie, trombóza, duševní poruchy.

Pokud vezmeme v úvahu obecné příznaky neuroendokrinních nádorů, nejčastější z nich budou následující příznaky:

  • nevolnost a zvracení;
  • arteriální hypertenze (zvýšení krevního tlaku);
  • zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti;
  • Nadměrné pocení;
  • záchvaty paniky, zvýšená úzkost;
  • tachykardie (selhání rytmu srdečního rytmu);
  • vnitřní krvácení;
  • bolesti hlavy;
  • příznaky žloutenky;
  • subkutánní indurace, někdy vizuálně patrná a mající načervenalý, namodralý, narůžovělý nádech;
  • zvýšení teploty;
  • vřed žaludku, jícnu, tenkého střeva;
  • přetrvávající bolest v postižené oblasti těla;
  • vyrážka na kůži;
  • porušení střevní peristaltiky;
  • hypoglykémie;
  • astma, těžké záchvaty kašle;
  • ztráta chuti k jídlu;
  • poruchy močení;
  • problémy se zrakem;
  • křeče;
  • anémie.

Diagnóza nemoci

Diagnóza se provádí pomocí výsledků výzkumu - laboratorního a instrumentálního.

U endokrinních karcinomů se stanoví hladina serotoninu v krvi a hladina 5-HIAA v moči. S inzulinomy se provádějí krevní testy na přítomnost inzulínu, glukózy, C-peptidu, proinzulinu. U glukogonomů se provádí krevní test na přítomnost glukogenu, u gastrinomů se provede analýza na přítomnost gastrinu, u vipomů se provede analýza na vazoaktivní střevní peptid. Průzkum navíc zahrnuje:

  • scintigrafie;
  • Analýza PET;
  • Ultrazvuk břišních orgánů;
  • CT a MRI;
  • různé endoskopické vyšetření.

Pokud existuje podezření na maligní nádor, provede se biopsie.

Jak se léčí neuroendokrinní nádory?

Při léčbě neuroendokrinních nádorů se používají následující léčebné metody:

  1. chirurgický zásah;
  2. chemoterapie;
  3. biologická terapie;
  4. cílená terapie;
  5. radiační terapie;
  6. radiotermoablace;
  7. symptomatická terapie.

Radikální metodou léčby tohoto typu nádoru je chirurgická excize v rámci zdravých tkání. Pokud je nádor mnohonásobný, tento typ léčby se nepoužije..

Biologická terapie nebo imunoterapie pomáhá imunitnímu systému bojovat s nádorem. Látky vytvořené uměle nebo produkované lidským tělem se používají ke stimulaci, reprodukci nebo posílení protinádorové imunity.

S rychlým rozvojem zhoubných novotvarů je předepsána chemoterapie. Cílená terapie zahrnuje použití léků, které nepoškozují zdravé buňky, ale identifikují rakovinné buňky a ničí pouze je. Radiační terapie zahrnuje použití velkých dávek záření k usmrcení rakovinných buněk. Radiofrekvenční ablační terapie zahrnuje aplikaci elektrického vysokofrekvenčního proudu k ovlivnění ložiskových ložisek. Aby se snížil výskyt symptomů, provádí se symptomatická léčba pomocí „oktreotidu“ a dalších analogů somatostatinu.

Neuroendokrinolog předepisuje léčebný režim pro neuroendokrinní nádory na základě typu, velikosti nádoru, jeho umístění, stupně prevalence a celkového zdraví pacienta. Často se provádí kombinovaná léčba, která vykazuje velkou účinnost při léčbě tohoto typu nádoru.

Související videa:

Prognóza nemoci

Prognóza závisí na stupni zhoubnosti nádoru, jeho typu a rozsahu. Průměrná pětiletá doba přežití u pacientů s endokrinním karcinomem je asi 50% případů, u karcinoidního syndromu - 30–47%. U gastrinomu (v nepřítomnosti metastáz) je pětileté přežití 51%, s metastázami - ne více než 30%. Při diagnostice glukogonomie je prognóza špatná, ale průměrné ukazatele nebyly stanoveny kvůli vzácnosti tohoto typu choroby..

Morfologické faktory pro prognózu neuroendokrinních nádorů gastrointestinálního traktu a slinivky břišní

  • KLÍČOVÁ SLOVA: nádor, slepý střev, syndrom, střeva, brzlík, žaludek, chirurgie

NET jsou podle svého embryonálního původu rozděleny na nádory střeva horní (karcinoidy plic, brzlíku, žaludku a dvanáctníku), střední (slepé střevo, ileum, jejunum a proximální střevo) a dolní (distální část tlustého střeva a konečníku). Účinek chemoterapie (CT) v případě neresekovatelných a metastatických NET závisí na jejich funkční aktivitě (klinický syndrom) a stupni nádorové malignity nebo na jejím biologickém potenciálu. Nejdůležitější kritéria pro maligní potenciál NET, která určují stupeň jejich malignity (stupeň 1), jsou stupeň diferenciace nádoru (vysoce diferencovaný, špatně diferencovaný), přítomnost invaze krevních cév a nervů, nekróza, vysoká mitotická a proliferativní aktivita nádorových buněk..

Stupeň diferenciace a stupeň malignity (stupeň) nádoru

V roce 2000 přijala Světová zdravotnická organizace (WHO) [2] klasifikaci GIT a RV NET, kde jsou tyto nádory rozděleny do 3 hlavních skupin: 1) vysoce diferencované nádory, benigní a neurčený stupeň malignity (funkční a nefunkční); 2) vysoce diferencované endokrinní karcinomy nízkého stupně malignity (funkční a nefunkční); 3) špatně diferencované endokrinní karcinomy s vysokým stupněm malignity (malé a velkobuněčné endokrinní karcinomy); 4) smíšené exo-endokrinní karcinomy. V současné době Evropská asociace pro neuroendokrinní nádory (ENETS) navrhla rozdělit GIT a RV NET podle stupně malignity (stupeň) do 3 hlavních skupin - G1, G2, G3 (tabulka 1). V souladu s tím skupiny G1-G2 zahrnují vysoce diferencované NET gastrointestinálního traktu a pankreatu a skupina G3 zahrnuje špatně diferencované neuroendokrinní karcinomy (NEC) [3]. Toto dělení je založeno na parametrech, které přímo odrážejí míru NET malignity - ukazatelů mitotické a proliferativní aktivity nádorových buněk. Index mitotické aktivity lze vypočítat během rutinní studie u přípravků obarvených hematoxylínem a eosinem, je definován jako počet mitóz v 10 reprezentativních zorných polích (RPF) s rovnoměrným rozložením nádorových buněk v nich, bez umělých změn a při velkém zvětšení mikroskopu (x400). Index proliferace je stanoven imunohistochemickou studií (IHC) s použitím protilátek Ki67 (klon MIB-1) jako podílu buněk, jejichž jádra jsou exprimována. Tento marker se počítá na 100 nádorových buněk (%) při velkém zvětšení mikroskopu (x400). Index Ki67 se počítá jako průměrná hodnota při počítání alespoň 1000 buněk (optimální 2000 buněk). Předpokládá se, že mitotický index přesněji odráží podíl dělících se buněk, a proto je spolehlivějším kritériem stupně NET malignity než index Ki67 (4). Proto je v morfologickém závěru studie NET nutné uvést hodnoty jak mitotického indexu, tak indexu proliferace. Pro izolaci nádorů, pro jejichž léčbu se doporučuje použití agresivnějších léčebných metod, je nutné počítat proliferující buňky nikoli na jednom náhodně vybraném místě nádoru, ale je nezbytné prozkoumat nejaktivnější proliferující nádorová místa - tzv. „Horká místa“..

Vysoce diferencované NET gastrointestinálního traktu a slinivky břišní jsou nádory nízkého nebo středního stupně malignity a špatně diferencované jsou vysoké. Špatně diferencované NET mají tendenci se rychle šířit, jsou rezistentní k terapii a rychle vedou k smrti. Nejdůležitějším aspektem morfologického závěru je proto základní rozlišení mezi vysoce diferencovanými a špatně diferencovanými NETy (obr. 1, A a B). Vysoce diferencované NET - benigní a neurčený stupeň malignity (hraniční) - se vyznačují mírnou buněčnou atypií; u vysoce diferencovaných endokrinních karcinomů s nízkým stupněm malignity je buněčná atypie mírná nebo střední, jádra jsou hyperchromní s odlišnými jádry, je charakteristický nárůst jaderného cytoplazmatického poměru, mitotická aktivita a index proliferace Ki67. Většina dobře diferencovaných NET gastrointestinálního traktu a slinivky břišní postupuje pomalu, někdy v průběhu mnoha let a dokonce i desetiletí, přesto jsou však potenciálně maligními neoplazmy. V posledních letech se hromadí důkazy, že metastázy, včetně metastáz do jater, lze detekovat mnoho let (10–30 a více) po odstranění tzv. „Benigních“ NETů [5-9]. Proto se nyní doporučuje zcela opustit pojem „benigní NET“ a používat termín „NET neurčeného stupně malignity“ [4]..

Fungující a nefunkční NET

K určení funkčního stavu NET během histologického vyšetření se používají endokrinní markery - peptidy a / nebo aminy s hormonální aktivitou (inzulín, glukagon, somatostatin, vazoaktivní střevní polypeptid, pankreatický polypeptid, gastrin, serotonin, ACTH, kalcitonin a další) [ NET často produkují několik hormonů najednou, takže diagnóza je založena jak na přítomnosti charakteristického hyperfunkčního syndromu, tak na identifikaci dominantní populace endokrinních buněk, které tvoří více než 50% nádorových buněk. V souladu s tím jsou NET ověřovány jako inzulinomy, glukogonomy, gastrinomy, somatostatinomy, PIPomy, VIPomy, kalcitoninomy, karcinoidy (produkující serotoniny) atd. Důležité informace o funkčním stavu nádoru lze získat prozkoumáním ultrastruktury nádorových buněk. Typ endokrinních granulí v jejich cytoplazmě a jejich počet umožňují objasnit diagnózu NET, zejména u nefunkčních nádorů.

Pro sítě různých lokalizací existují také specifické prognostické faktory, které by měly být brány v úvahu při stanovení diagnózy a výběru terapie..

Nádory pankreatu neuroendokrinní (pankreatická NET)

Většina dobře diferencovaných fungujících NET zažívacího traktu jsou nádory slinivky břišní (tabulka 2). Nádory, které jsou převážně lokalizovány v těle a ocasu slinivky břišní (glucagonomas, insulinomas, VIPomas), mají sklon k hematogennímu šíření; pankreatické gastrinomy častěji metastázují do regionálních lymfatických uzlin. Pankreatické NET produkující ostrůvkové hormony (inzulín, glukagon, somatostatin a pankreatický polypeptid) mají zpravidla menší maligní potenciál než ty, které produkují ektopické hormony, které nejsou pro tento orgán normálně charakteristické (gastrin, neurotensin, ACTH, kalcitonin, hormon) růst a další).

Gastrinomy pankreatu mají malignější potenciál než odpovídající nádory dvanáctníku. Ačkoli obvykle postupují pomalu, ve většině případů metastázují do lymfatických uzlin nebo jater. Imunofenotyp buněk s pankreatickým gastrinem je charakterizován koexpresí markerů neuroendokrinní a exokrinní diferenciace (chromogranin A, synaptophysin, cytokeratiny 19 a 20 a / nebo EMA), proto mají smíšený exo-endokrinní imunofenotyp, [11, 12]... V posledních desetiletích může použití účinných protirakovinových léků při léčbě pacientů s gastrinomy zmírnit příznaky endokrinní hyperfunkce, ale to nevylučuje samotnou příčinu nádoru [13]. To vedlo ke skutečnosti, že ve všech industrializovaných zemích se v posledních letech zvýšila úmrtnost na gastrin v důsledku jejich latentního růstu a progrese. Riziko úmrtí u pacientů s pankreatickými gastrinomy se zvyšuje s vysokou hladinou sérového gastrinu, přítomností metastáz do lymfatických uzlin, jater, kostí, s velkým nádorem a také s jeho pozdní diagnózou.

Pankreatické glukogonomy mohou růst po dlouhou dobu jako nefunkční nádory a příznaky Mallisonova syndromu (nekrotizující migrény erytému, glositida, cheilitida, anémie, úbytek hmotnosti, deprese a žilní trombóza) se zpravidla objevují v případech, kdy nádor dosáhne dostatečně velké velikosti. V této fázi již existují metastázy a špatná prognóza onemocnění. RV somatostatinomy mohou být také dlouho asymptomatické. Syndromová charakteristika tohoto nádoru (diabetes mellitus, úbytek hmotnosti, cholelitiáza, steatorea a hypochlorhydrie) se ve všech případech nevyskytuje. Někdy se somatostatinomy mohou projevovat příznaky karcinoidního syndromu, Cushingova syndromu nebo jiných. V takových případech je diagnóza stanovena výhradně po IHC a elektronovém mikroskopickém vyšetření - na základě exprese somatostatinu ve většině nádorových buněk a přítomnosti charakteristických endokrinních granulí v nich. V době diagnózy jsou pankreatické somatostinomy obvykle velké, metastazující do jater a mají extrémně špatnou prognózu.

Nefunkční pankreatická NET (nebo spíše tumory bez výrazného klinického syndromu) jsou nejobtížnější diagnózy nádorů. Stupeň neuroendokrinní diferenciace těchto nádorů lze určit pouze expresí společných markerů neuroendokrinní diferenciace - synaptopysinu, chromograninu A [1, 11, 14, 15]. Pankreatické NET nejčastěji metastázují do jater a lymfatických uzlin (parapancreatické, jaterní hilum, paraaortální, mezenterické), ve vzácných případech - do lymfatických uzlin mediastina a axilární, ještě méně často do kostí, pobřišnice, plic, ledvin, štítné žlázy. Přibližně 90% pacientů s pankreatickou NET, u nichž nejsou metastázy detekovány, a přibližně 50% pacientů s identifikovanými metastázami žije 5 a více let.

Faktory příznivější prognózy a dlouhodobého přežití pacientů s vysoce diferencovanou maligní pankreatickou NET podle Chu Q.D. et al. [16] jsou: radikální odstranění nádoru; nepřítomnost jaterních metastáz nebo jejich výskyt v pozdních stádiích progrese nádoru; použití „agresivní“ chemoterapie (v případě jaterních metastáz).

Faktory nepříznivé prognózy pro všechny vysoce diferencované pankreatické NET: neradikální povaha prováděné operace; přítomnost jaterních metastáz; nízký stupeň diferenciace nádorových buněk; invaze krve (obr. 2 A), lymfatických cév a nervů (obr. 2 B) (která je pozorována u 90% nádorů s metastázami nebo masivní invaze okolních orgánů a tkání a pouze u 30% nádorů bez metastáz). Nejdůležitějšími faktory špatné prognózy vysoce diferencovaných pankreatických NET jsou metastázy v játrech, vysoký mitotický index a index Ki67. Stanovení indexu značení Ki67 RV NET v souladu s doporučeními ENETS je zlatým standardem při určování rizika progrese RV NET, výběru léčby a hodnocení účinnosti chemoterapie (17). Podle našich údajů také maligní potenciál a vysoké riziko jaterních metastáz určují imunofenotyp pankreatických NET buněk. Faktory špatné prognózy jsou tedy koexprese markerů neuroendokrinů (chromogranin A, synaptophysin) a exokrinní diferenciace (marker duktálních epiteliálních buněk - cytokeratin 19, epiteliální membránový antigen, muciny) (obr. 3 A a B), stejně jako koexprese několik hormonů ve stejné nádorové buňce (například inzulín a gastrin, inzulín a somatostatin, somatostatin a kalcitonin, ACTH, gastrin atd.) [7]. Bylo také prokázáno, že exprese genu 1 spojeného s metastázami (MTA1) je dalším potenciálním markerem maligního potenciálu pankreatické NET [18]..

NET jícnu. Vysoce diferencované sítě jícnu jsou velmi vzácné (přibližně 0,05% všech sítí GIT). Obvykle jsou velké (více než 4 cm), lokalizované v distálním jícnu a nedávají specifické hormonální syndromy.

NET ze žaludku. Nádory typu 1 jsou nejpočetnější z vysoce diferencovaných NET žaludku (tabulka 3). Jsou lokalizovány ve sliznicích a submukózních vrstvách těla žaludku, nejčastěji jsou tvořeny ECL buňkami, které produkují histamin, a jsou obvykle spojeny s vývojem endokrinních syndromů. Žaludeční sítě typu 2 jsou méně časté než typy 1, ale mohou se vyvíjet se syndromem MEN-1 a mohou být doprovázeny příznaky syndromu Zolliner-Ellison (ZES). Malé nádory mohou být odstraněny endoskopicky a mají dobrou prognózu. Žaludeční sítě typu 3 jsou obvykle nádory buněk produkujících ECL, serotonin nebo gastrin, bez preferenční lokalizace v žaludku. Nádory typu 2 a 3 větší než 2 cm, s vaskulární invazí, hlubokou invazí svalové destičky obvykle metastázují do lymfatických uzlin [19, 20].

NET duodenum a jejunum. Vysoce diferencované NET a lokalizované v duodenu a jejunu obvykle rostou asymptomaticky [15]. Existují 4 typy NET: gastrinomy, somatostatinomy, nefunkční neurotendokrinní karcinomy produkující serotonin, gastrin nebo kalcitonin a gangliocytární paragangliomy. Až 2/3 nádorů této lokalizace jsou gastrinomy, které jsou obvykle lokalizovány v horních částech dvanáctníku, spojené se SZE, malé velikosti (ne více než 1 cm), mohou být sporadické a u syndromu MEN-1 násobné. Duodenální gastrinomy i malých velikostí (méně než 0,5 - 1 cm) mohou metastazovat do regionálních lymfatických uzlin, které jsou někdy mnohem větší než primární nádor, a proto jsou v některých případech mylně interpretovány jako primární gastrinomy pankreatu nebo „gastrinomy primárních lymfatických uzlin“. Duodenální somatostatinomy jsou obvykle lokalizovány v oblasti Vaterovy bradavky a nezpůsobují specifický syndrom. S invazí do svalové vrstvy je pravděpodobnost metastáz v regionálních lymfatických uzlinách velmi vysoká. Duodenální gangliocytární paragangliomy jsou obvykle lokalizovány poblíž Vaterovy bradavky a dokonce i ve velikostech nad 2 cm a invaze do svalové destičky mají příznivou prognózu.

Maligní karcinoidy produkující serotoniny. Termín "karcinoid" popisuje NET na různých místech - gastrointestinální trakt, plíce, brzlík a vaječníky. Karcinoidy horního střeva zřídka produkují serotonin, což vede k karcinoidnímu syndromu, ale často produkuje histamin a projevuje se atypickým karcinoidním syndromem. Karcinoidy midgut jsou odvozeny od enterochromafinových buněk (EC) jejunu, ileu, cecum a stoupajícího tlustého střeva; karcinoidní syndrom se obvykle projevuje v pozdějších stádiích jejich růstu - v přítomnosti metastáz, nejčastěji v játrech. V klasifikaci WHO a v některých pozdějších klasifikacích jsou tyto nádory označovány jako vysoce diferencované neuroendokrinní karcinomy (maligní karcinoidy) nízkého stupně. Je velmi důležité izolovat karcinoidy v rané fázi nemoci s rizikem rychlé progrese a krátké doby přežití pacientů, což vyžaduje použití agresivnějších režimů chemoterapie. V mnoha klasifikacích GIT NET s indexem Ki67

Neuroendokrinní nádory

Neuroendokrinní nádory jsou heterogenní skupinou epiteliálních nádorů pocházejících z buněk systému APUD. U většiny pacientů s neuroendokrinními nádory se rozvine karcinoidní syndrom, který zahrnuje návaly horka, bolesti břicha, průjem, respirační selhání, poškození srdeční chlopně a telangiektázii. Možné jsou také hypoglykémie, hlad, duševní poruchy, záchvaty, peptické vředy, úbytek hmotnosti, cukrovka, dermatitida, trombóza a tromboembolismus. Diagnóza se provádí s ohledem na symptomy, laboratorní a instrumentální výzkumné údaje. Léčba - chirurgie, chemoterapie, symptomatická terapie.

Obecná informace

Neuroendokrinní nádory (NET) jsou skupinou nádorů různých stupňů malignity pocházejících z buněk difúzního neuroendokrinního systému schopného produkovat peptidové hormony a biogenní aminy. Neuroendokrinní nádory jsou vzácné rakoviny. Obvykle ovlivňuje trávicí a dýchací systém, ale může být detekován i v jiných orgánech. Vyskytují se sporadicky nebo jsou výsledkem jednoho z několika dědičných syndromů, doprovázených vývojem mnoha neuroendokrinních nádorů v různých orgánech.

Statistické ukazatele nemocnosti jsou 2-3 lidé na 100 tisíc populace, odborníci však naznačují, že během pitvy jsou neuroendokrinní nádory nalezeny u 8-9 lidí na 100 tisíc populace, což ukazuje na nízkou úroveň intravitální diagnostiky. Muži obvykle trpí častěji než ženy. Léčbu provádějí odborníci v oblasti onkologie, gastroenterologie, pulmonologie, endokrinologie a dalších oborů medicíny (v závislosti na poloze novotvaru)..

Klasifikace neuroendokrinních nádorů

S ohledem na zvláštnosti embryogeneze se rozlišují tři skupiny neuroendokrinních nádorů:

  • Novotvary pocházející z horní části primárního embryonálního střeva, které vedou k plicím, průduškám, jícnu, žaludku a horní části dvanáctníku.
  • Neuroendokrinní nádory pocházející ze středního úseku primárního embryonálního tlustého střeva, které je předchůdcem dolního duodena, jejuna a horního tlustého střeva, včetně slepého střeva, slepého střeva, ilea a vzestupného tlustého střeva.
  • Neuroendokrinní nádory pocházející ze spodní části primárního embryonálního střeva, což vede ke vzniku spodních částí tlustého střeva a konečníku.

S přihlédnutím k lokalizaci se rozlišují bronchopulmonální neuroendokrinní nádory a nádory trávicího systému. NET bronchi a plic tvoří asi 3% všech onkologických onemocnění dýchacího systému a asi 25% celkového počtu neuroendokrinních nádorů. NET trávicího systému tvoří asi 2% všech onkologických procesů dané lokalizace a více než 60% z celkového počtu neuroendokrinních nádorů. Léze zažívacího ústrojí se dále dělí na endokrinní karcinomy (zastaralý název jsou karcinoidy) a další novotvary (insulinomy, vipomy, glucagonomy, somatostatinomy, gastrinomy). Endokrinní karcinomy jsou nejčastější u slepého střeva a tenkého střeva, jiné novotvary slinivky břišní.

V některých případech jsou neuroendokrinní nádory tvořeny z buněk, které jsou deriváty endodermu, neuroektodermu a embryonálního nervového hřebenu a jsou lokalizovány v přední hypofýze, štítné žláze, příštítných tělískách, nadledvin, prostaty, mléčných žláz, ledvin, kůže nebo vaječníků. Neuroendokrinní nádory umístěné mimo dýchací systém a gastrointestinální trakt představují asi 15% z celkového počtu nádorů v této skupině.

Podle klasifikace WHO jsou všechny neuroendokrinní nádory zažívacího systému, bez ohledu na jejich typ a umístění, rozděleny do tří kategorií:

  • Vysoce diferencované novotvary s benigním průběhem nebo neurčitým stupněm malignity.
  • Vysoce diferencované neuroendokrinní nádory s nízkým potenciálem malignity.
  • Špatně diferencované novotvary s vysokým potenciálem malignity.

Na rozdíl od novotvarů gastrointestinálního traktu si neuroendokrinní nádory dýchacího systému uchovaly starý karcinoid. V souladu s klasifikací WHO se rozlišují čtyři kategorie takových novotvarů:

  • Karcinoidy s nízkým potenciálem malignity.
  • Karcinoidy se středním maligním potenciálem.
  • Velkobuněčné neuroendokrinní karcinomy.
  • Rakovina plic malých buněk.

Kromě uvedených „zobecněných“ klasifikací existují klasifikace WHO pro neuroendokrinní nádory s různou lokalizací vytvořené s ohledem na průměr primárního neoplazmu, hloubku invaze do podkladových tkání, stupeň postižení nervů, lymfatických a krevních cév, přítomnost nebo nepřítomnost metastáz a některé další faktory ovlivňující průběh. a prognóza nemoci.

Příznaky neuroendokrinních nádorů

Neuroendokrinní nádory gastrointestinálního traktu

Neuroendokrinní nádory gastrointestinálního traktu (endokrinní karcinomy, karcinoidní nádory gastrointestinálního traktu) jsou nejčastěji detekovány v oblasti slepého střeva. Druhým nejčastějším je neoplazie tenkého střeva. Neuroendokrinní nádory tlustého střeva a konečníku představují 1–2% celkových onkologických procesů v této anatomické zóně. Novotvary žaludku a dvanáctníku jsou relativně vzácné. 10% pacientů má genetickou predispozici k výskytu mnoha neuroendokrinních nádorů.

Všechny endokrinní karcinomy vylučují peptidy a biogenní aminy, seznam biologicky aktivních sloučenin a úroveň aktivity sekrečních buněk novotvarů se však mohou výrazně lišit, což způsobuje možné rozdíly v klinickém obrazu choroby. Nejcharakterističtějším rysem neuroendokrinních nádorů gastrointestinálního traktu je karcinoidní syndrom, který se obvykle vyskytuje po nástupu metastáz v játrech, doprovázený návaly horka, průjem a bolest břicha. Méně časté u tohoto syndromu jsou léze srdeční chlopně, respirační úzkost a telangiektasie..

Návaly horka jsou pozorovány u 90% pacientů s neuroendokrinními nádory. Uvolňování velkého množství serotoninu, prostaglandinů a tachykininů do krve je považováno za hlavní příčinu vzniku záchvatů. Návaly horka se vyvíjejí spontánně na pozadí konzumace alkoholu, emočního stresu nebo fyzické aktivity a trvají od několika minut do několika hodin. Během návaly horka u pacientů s neuroendokrinními nádory se objevuje hyperémie obličeje nebo horní poloviny trupu v kombinaci s hypotenzí (vzácně - hypertenze), tachykardií a závratěmi.

Průjem lze pozorovat jak na pozadí záchvatů, tak i v jejich nepřítomnosti a je detekován u 75% pacientů s neuroendokrinními nádory. Porážka srdečních chlopní se vyvíjí postupně, vyskytuje se u 45% pacientů. Patologie je způsobena srdeční fibrózou vyplývající z dlouhodobé expozice serotoninu. 5% pacientů s karcinoidním syndromem má pellagra, projevující se slabostí, poruchami spánku, zvýšenou agresivitou, neuritidou, dermatitidou, glositidou, fotodermatózou, kardiomyopatií a kognitivní poruchou.

U 5% pacientů s neuroendokrinními nádory je zaznamenán atypický průběh karcinoidního syndromu způsobený uvolňováním histaminu a 5-hydroxytryptofanu do krve. Obvykle je tato varianta detekována pomocí NET žaludku a horní části dvanáctníku. Atypický karcinoidní syndrom u neuroendokrinních nádorů se projevuje bolestmi hlavy, návaly horka, bronchospasmus a slzení. Při návaly horka se objevuje krátkodobá hyperémie obličeje a horní poloviny těla, doprovázená horečkou, pocení a svědění. Na konci horkých záblesků v oblasti zarudnutí se tvoří četné telangiektázie.

Nebezpečnou komplikací neuroendokrinních nádorů je karcinoidní krize. Obvykle se taková krize vyvíjí na pozadí chirurgického zákroku, invazivního zákroku (například biopsie) nebo těžkého stresu, ale může nastat bez zjevného vnějšího důvodu. Tento stav je doprovázen prudkým poklesem krevního tlaku, těžkou tachykardií a závažným brochnospasmem. Nebezpečný pro život, vyžaduje naléhavou léčbu.

Jiné neuroendokrinní nádory

Insulinomy jsou neuroendokrinní nádory, které se vyskytují v 99% případů v tkáních pankreatu, v 1% případů v oblasti duodena. Zpravidla jsou benigní, obvykle jednotliví, méně často - vícenásobní. Ženy trpí častěji než muži. U 5% pacientů se neuroendokrinní nádory vyvíjejí na pozadí genetických poruch. Projevuje se hypoglykémií, hladem, poruchou zraku, zmatením, hyperhidrózou a chvěním končetin. Jsou možné křeče.

Gastrinomy jsou neuroendokrinní nádory lokalizované v 70% případů v dvanáctníku, ve 25% v pankreatu, v ostatních případech v žaludku nebo tenkém střevu. Obvykle maligní. Častější u mužů. U 25% pacientů je nalezena genetická predispozice. V době diagnózy má 75–80% pacientů s neuroendokrinními nádory metastázy v játrech a 12% má kostní metastázy. Hlavním projevem jsou jednoduché nebo vícenásobné peptické vředy. Častá je průjem. Příčiny smrti mohou být krvácení, perforace nebo dysfunkce orgánů postižených vzdálenými metastázami.

Vipomy jsou neuroendokrinní nádory, které se obvykle vyskytují v pankreatu, méně často v plicích, nadledvinách, tenkém střevu nebo mediastinu. Nádory pankreatu neuroendokrinní jsou zpravidla maligní, extra-pankreatické - benigní. Dědičná predispozice je detekována u 6% pacientů. Hlavním příznakem neuroendokrinního nádoru je život ohrožující, oslabující chronický průjem, který způsobuje poruchy ve vodě a rovnováhu elektrolytů s rozvojem záchvatů a kardiovaskulárních poruch. Dalšími projevy onemocnění jsou hyperémie horní části těla a hyperglykémie..

Glukagonomy jsou neuroendokrinní nádory, které jsou vždy lokalizovány v pankreatu. V 80% případů je průběh maligní, obvykle metastázovaný do jater, méně často do lymfatických uzlin, vaječníků a páteře. Šíření pobřišnice je možné. Průměrná velikost neuroendokrinního nádoru v době diagnózy je 5–10 cm, u 80% pacientů s počáteční léčbou jsou detekovány jaterní metastázy. Glukagonomy se projevují úbytkem hmotnosti, cukrovkou, poruchami stolice, stomatitidou a dermatitidou. Možná trombóza, tromboembolie a duševní poruchy.

Diagnostika a léčba neuroendokrinních nádorů

Diagnóza je stanovena na základě klinických symptomů, laboratorních a instrumentálních studií. U endokrinních karcinomů se měří hladina serotoninu v krvi a 5-HIAA v moči. V případě isolomů se provádí krevní test na obsah glukózy, inzulínu, proinzulinu a C-peptidu. U glukogonomů se provádí krevní test na glukogen, u vipomů - u vazoaktivního střevního peptidu, u gastrinomů - u gastrinu. Kromě toho plán vyšetření pacientů s podezřením na neuroendokrinní nádor zahrnuje ultrazvuk břišních orgánů, CT a MRI břišních orgánů, PET, scintigrafii a endoskopické vyšetření. Pokud je podezření na maligní nádor, provede se biopsie.

Radikální metodou léčby neuroendokrinního nádoru je chirurgická excize ve zdravých tkáních. Vzhledem k velkému počtu novotvarů, obtížím při určování polohy malých uzlů a vysoké frekvenci metastáz není úplné odstranění neuroendokrinních nádorů u významné části pacientů možné. Pro snížení klinických projevů onemocnění se předepisuje symptomatická léčba s použitím oktreotidu a dalších analogů somatostatinu. S rychlým růstem zhoubných novotvarů je indikována chemoterapie.

Prognóza neuroendokrinních nádorů

Prognóza závisí na typu, stupni a prevalenci neoplázií. Průměrná pětiletá míra přežití u pacientů s endokrinním karcinomem je 50%. U pacientů s karcinoidním syndromem tento ukazatel klesá na 30-47%. U gastrinomu bez metastáz může 51% pacientů přežít až pět let od okamžiku diagnózy. V přítomnosti metastáz je pětileté přežití pacientů s takovým neuroendokrinním nádorem sníženo na 30%. Prognóza pro glukagonom je špatná, ale průměrná míra přežití nebyla přesně stanovena kvůli vzácnému výskytu tohoto typu neuroendokrinního nádoru.

Neuroendokrinní nádor není trest smrti

כןוכן עניינים

Dr. Ravit Geva - vedoucí Centra pro nádory trávicí soustavy a oddělení výzkumu Onkologického ústavu Nemocnice Ichilov.

Neuroendokrinní nádory byly dříve považovány za vzácné onemocnění, obtížně diagnostikovatelné a obtížně léčitelné. V posledních letech byly vyvinuty nové způsoby terapie, které prodlužují život pacienta o významné období..

Neuroendokrinní nádory jsou maligní novotvary, jejichž primární zaměření je založeno na orgánech endokrinního systému. Mluvíme o žlázách, které produkují hormony - látky, které regulují činnost těla. Maligní neuroendokrinní nádory jsou detekovány přibližně u 2% pacientů s rakovinou v Izraeli. V zemi je ročně hlášeno asi 350 nových případů. Statistiky nemocí této skupiny u mužů a žen jsou stejné. Tyto nádory se mohou vyvinout v každém věku..

Jaké jsou charakteristiky neuroendokrinních nádorů klasifikovány??

Neuroendokrinní nádory jsou charakterizovány dvěma hlavními rysy; také určují taktiku léčby. Prvním faktorem je orgán, ve kterém se nádor vytvořil; druhý je ukazatel rychlosti buněčného dělení, tzv. KI 67.

Většina neuroendokrinních nádorů pochází z gastrointestinálního traktu. Tyto novotvary jsou rozděleny do dvou typů v závislosti na zdroji nádorového procesu - ve střevě nebo v pankreatu. U několika pacientů je vývoj onemocnění spojen s genovými mutacemi, jako jsou MEN1 a MEN2.

Co je příčinou problematické diagnózy?

Předtím to bylo považováno za vzácný druh rakoviny. Nyní se díky zlepšením diagnostických metod zvyšuje počet případů neuroendokrinních nádorů detekovaných ročně. Příznaky nemoci jsou nespecifické, což ztěžuje diagnostiku v rané fázi. V tomto ohledu je diagnóza často prováděna pouze tehdy, když již probíhá aktivní proces metastázování a úplné vyléčení není možné. Možné projevy zahrnují červenání, sípání, kožní vyrážku, průjem, bolest břicha atd..

Jak se léčí neuroendokrinní nádory? Jaké jsou nové léčby?

Hlavní metoda léčby tohoto onemocnění je chirurgická.
V případě nefunkčního nádoru nabízíme další možnosti léčby, včetně chemoterapie, záření, radiační terapie a biologické terapie (nebo imunoterapie) interferonem. Neuroendokrinní buňky, stejně jako buňky neuroendokrinních nádorů, mají receptory pro somatostatin - hormon normálně syntetizovaný v těle a potlačující uvolňování různých dalších hormonů.
V současné době existují léky, které jsou analogy somatostatinu. Jedná se o léky zvané Somatulin a Sandostatin. Tato léková terapie je indikována u pacientů, kteří nemohou být léčeni chirurgicky a jejichž KI67 je poměrně nízký. Terapie analogy somatostatinu je indikována přibližně u 70% pacientů s neuroendokrinními nádory. Těmto pacientům, kteří odhalili expresi receptorů pro somatostatin, lze jako první linii předepsat radioaktivní izotopovou terapii.

Až do posledních let byl hlavním cílem léčby analogy somatostatinu zmírnit příznaky onemocnění způsobené zvýšenou tvorbou nádorů. Studie PROMID byla první, která prokázala přínos analogové terapie somatostatinem (Sandostatin).

Studie CLARINET, prezentovaná na konferenci Americké asociace pro studium neuroendokrinních nádorů (ENET), ukázala následující: terapie somatulinem inhibuje další vývoj nádoru, a tak dává pacientům další život bez progrese onemocnění. Studie byla provedena ve 14 lékařských centrech v různých zemích po dobu dvou let; zúčastnilo se ho 200 subjektů s neuroendokrinními nádory v gastrointestinálním traktu a pankreatu. Po dvou letech neměla více než polovina subjektů, které dostávaly somatulin, progresi onemocnění. Pokud jde o kontrolní skupinu, která dostávala placebo, u poloviny subjektů po 18 měsících nádorový proces pokračoval. Výsledky studie jsou velmi povzbudivé: dokazují, že relativně snadná léčba může u pacientů s neuroendokrinními nádory trávicího systému dlouho zpomalit progresi onemocnění..

Co znamenají výsledky těchto studií?

Výsledky výzkumu potvrzují informace, které máme, a to, že dnes díky existujícím lékům mohou pacienti s neuroendokrinními nádory očekávat mnoho let plného života. Velmi důležitá je včasná diagnóza a okamžité poskytnutí adekvátní léčby s ohledem na celkový stav pacienta a specifické parametry nádoru. Přijatá včasná opatření pomohou zachovat přijatelnou kvalitu života po celá léta, z prchavého onemocnění se stane chronické stagnující onemocnění.

Neuroendokrinní nádory gastrointestinálního traktu

Neuroendokrinní nádory (NET) gastrointestinálního traktu (GIT) představují méně než 2% všech nádorů této lokalizace. Incidence největší skupiny - pacientů s karcinoidy - je 2,4 na 100 000 obyvatel. Skutečná incidence je zjevně zdaleka realita, protože při zkoumání pitevního materiálu jsou břišní karcinoidy nalezeny s frekvencí 8,4 na 100 000 lidí. V podstatě jsou neuroendokrinní nádory heterogenní skupinou epitelových nádorů s diferenciací endokrinních buněk a přítomností řady antigenů nervové tkáně. V literatuře jsou pro tyto novotvary následující synonyma: „karcinoidní nádory“, „APUD-ohmy“, „gastroenteropancreatické nádory“, „nádory ostrůvkových buněk“. Odrážejí nejen jednotlivé typy NET, ale jsou také jakýmsi příkladem historie objevení této skupiny nemocí: v roce 1902 Oberndorfer poprvé představil pojem „karcinoid“; v pozdních sedmdesátých létech, Pearse navrhl koncept specializovaného vysoce organizovaného buněčného systému, který on volal APUD systém (Amine prekurzor vychytávání a dekarboxylace).

NEUTH lze reprezentovat jako dvě velké skupiny 1-I - karcinoidy; a 2. - nádory pankreatu, které zahrnují: gastrinom, somatostatinom, glucagonoma, vipoma, inzulinom. Karcinoidní nádory, které se vyvíjejí z enterochromafinových buněk a inzulinomu, které pocházejí z buněk ostrůvkového aparátu pankreatu, jsou benigní v 80-90% případů, protože jsou založeny na transformaci specializovaných zralých buněk. Zdrojem dalších neuroendokrinních nádorů, jako je gastrinom, vipom, somatostatinom, je multipotentní kmenová buňka, která vede ke vzniku endokrinních i exokrinních buněk. Potenciál maligního růstu novotvarů z těchto buněk dosahuje 60-70%. Pankreatické NET jsou rozděleny na funkční a nefunkční podle jejich schopnosti vylučovat specifický hormon. Fungující nádory představují 60%, vyskytují se s frekvencí 3,6–4 na milion obyvatel a zahrnují takové známé klinické syndromy, jako je Zollingerův-Ellissonův syndrom, hypoglykemický syndrom, Werner-Morrisonův syndrom atd. Nádory, které nejsou doprovázeny klinickými příznaky, se nazývají nefunkční a tvoří 15-30% všech NET.

I přes absenci charakteristických klinických projevů vylučují tyto nádory také hormony (chromogranin A, pankreatický YY polypeptid), které nezpůsobují žádné klinické projevy, ale určují jejich příslušnost k NET. Karcinoidy jsou klasifikovány embryogenezí ve vztahu k řezům embryonální střevní trubice: z horní, střední a koncové části - předního, středního a zadního. Foregut NEO zahrnuje nádory plic, brzlíku, žaludku, dvanáctníku a slinivky břišní; do midgut NET - nádory tenkého střeva, dodatek, pravé části tlustého střeva; na zadní straně nádorů levé poloviny tlustého střeva a konečníku. V těchto podskupinách mají nádory určité společné biologické a klinické vlastnosti. Takto se foregut NET vyznačuje nízkým obsahem serotoninu, častou sekrecí histaminu a různých hormonů, které určují klinický obraz a ontogenezi nádoru. Tato skupina nádorů se vyznačuje vysokým potenciálem kostních metastáz a atypickým průběhem karcinoidního syndromu. Midgut NETs zřídka vylučují hormony, ale sekrece serotoninu a dalších vazoaktivních látek (kininy, prostaglandiny, látka P) způsobuje vysoký výskyt karcinoidního syndromu. Současně s lokalizací NET v distálních částech tlustého střeva se karcinoidní syndrom prakticky nevyskytuje. Současně je vysoká frekvence jaterních metastáz a velmi zřídka poškození kostí. Neuroendokrinní nádory se mohou vyskytovat sporadicky nebo jako projev dědičného syndromu mnohočetných endokrinních neoplazií. Existují 4 známé syndromy: MEN-1, MEN-2, von Hippel-Lindauův syndrom, Carneyho komplex. Syndrom MEN-1, popsaný Vermeerem v roce 1954, je nejčastěji spojován s NEUTH. Je zděděno autozomálně dominantním způsobem. Příbuzní prvního stupně mají 50% riziko výskytu více endokrinních nádorů. Neoplazie v této skupině pacientů se vyskytují ve 2-4 orgánech obsahujících endokrinní buňky. Charakteristické jsou následující projevy MEN-1: hyperplazie příštítných tělísek (90%), benigní a maligní endokrinní nádory pankreatu (80%), adenomy hypofýzy (40%), adenomy nadledvin (15%), adenomy štítné žlázy, karcinoidy, lipomatóza. Osoby s MEN-1 ve 2-3. Dekádě života a jejich příbuzní jsou pečlivě sledováni.

K tomu použijte speciální screeningový program navržený B. Erikssonem, včetně povinného stanovení následujících biochemických parametrů:

  1. syrovátkový vápník;
  2. sérový paratyroidní hormon;
  3. gastrin a krevní inzulín nalačno;
  4. chromogranin A a pankreatický polypeptid v plazmě;
  5. sérový prolaktin u žen.
Jak je uvedeno výše, více než polovina neuroendokrinních nádorů gastrointestinálního traktu je funkčně aktivní. Sekrece peptidových hormonů a aminů určuje klinický obraz. Je vhodné podrobněji zvážit nádory, které tyto syndromy určují..

Karcinoidy

Karcinoidní nádory se vyskytují s frekvencí 2-3 na 100 000 lidí. Nejběžnější lokalizací karcinoidních nádorů je slepá střeva, druhé místo zaujímá tenké střevo (ileum v 23% případů, jejunum v 1%). Karcinoidy tlustého střeva a konečníku jsou vzácně doprovázeny karcinoidním syndromem, což představuje 1–2% všech rakovin této lokalizace. V žaludku a dvanáctníku je karcinoid diagnostikován pouze ve 3–6% případů, a proto mezi NET v biliopancreatoduodenální oblasti se vyskytuje pouze ve 3–4% případů. Karcinoidy pocházejí z gastrointestinálních enterochromafinových buněk. V době, kdy je stanovena primární diagnóza, jsou metastázy nalezeny u 45% pacientů. Pokud jde o frekvenci metastáz, pankreas zaujímá první místo - 76%, poté tenké a tlusté střevo - 71%. Pětiletá míra přežití u všech karcinoidů, bez ohledu na místo, je přibližně 50%. V 10% případů jsou spojeny s MEN-1.

Karcinoidní nádory vylučují bioaktivní aminy a peptidy v různých poměrech, včetně neuronově specifické enolázy, serotoninu, 5-hydroxytryptofanu, synaptopysinu, chromograninů A a C, inzulínu, pankreatického polypeptidu, růstového hormonu, neurotensinu, ACTH-stimulující hormonální rinitidy, různých hormon, růstový faktor původu destiček, růstový hormon, bombesin, transformující růstový faktor P. Mohou být stanoveny v séru pacientů pomocí imunochemických a radioimunochemických metod. Specifickým klinickým projevem je karcinoidní syndrom. Typická forma syndromu je pozorována v 95% případů a nejčastěji se projevuje jaterními metastázami. Vyznačuje se následujícími příznaky: návaly horka (90%), průjem (70%), bolest břicha (40%), poškození srdeční chlopně (45%), telangiektázie (25%), dušnost (15%), pellagra (5%) ). Typický syndrom je způsoben především serotoniny, tachykininy, kallikreinem, prostaglandiny. Atypický syndrom je zaznamenán v 5% případů, charakterizovaných návaly horka, bolesti hlavy, slzení, bronchospasmus. Atypický syndrom je důsledkem sekrece 5-hydroxytryptofanu, histaminu a dalších peptidů a hormonů nádorem a je charakteristický pro žaludeční a duodenální karcinoidy. Horké záblesky v atypickém syndromu se projevují krátkodobým zarudnutím obličeje, krku a trupu podél linií bradavek. Hlavními stížnostmi jsou pocit tepla, vodnaté oči, pocení, svědění. Kůže s atypickým syndromem se stává fialově fialovou, v místě erytému se vyskytuje mnohočetná tělangiektázie. Tyto změny trvají déle než v typickém syndromu. U pacientů se vyvinou srdeční abnormality v důsledku endokardiální fibrózy, která vede k defektům chlopně. Tricuspidální chlopňové ventily a plicní žilní chlopně jsou obvykle poškozeny, což vede k tricuspidální nedostatečnosti a sekundárnímu selhání pravé komory. Při vysokých hladinách tachykininů jsou zvláště výrazné srdeční komplikace. Pacienti s karcinoidním syndromem trpí nedostatkem proteinů, protože při syntéze serotoninu je spotřebováno 50% tryptofanu v potravě. Nejzávažnější komplikací je karcinoidní krize. Může se vyskytnout spontánně nebo může být vyvolán faktory, jako je stres, anestézie, biopsie nádoru. Všechny příznaky během tohoto období se zhoršují v důsledku uvolňování velkého množství biologicky aktivních látek do krve. Karcinoidní krize je hrozící nouze, pro diagnostické účely a pro sledování terapie karcinoidního syndromu se v moči stanoví serotonin a jeho hlavní metabolit, kyselina 5-hydroxyindol-octová (5-HIAA). Pokud je obsah 5-HIAA v moči> 150 μmol během 24 hodin, je to nepochybný důkaz karcinoidního syndromu. Obecně mají pacienti s karcinoidními nádory relativně dobrou prognózu - míra přežití po 5 letech je ve všech stádiích onemocnění 50%. Pětileté přežití po nástupu karcinoidního syndromu je 30-47%, protože výskyt těchto příznaků je známkou pokročilých stádií onemocnění

Insulinomy

Tyto nádory byly poprvé popsány v roce 1938. Hlavním příznakem je hypoglykémie, která je spojena s hypersekrecí inzulínu v nádoru. U 97% pacientů je vyšší než 10 pU / ml, obvykle nižší než 5 pU / ml. Hladina protoinzulinu se zvyšuje o 25%. Pro přítomnost nádoru je typický poměr inzulín k glukóze 0,3. Insulinomy v 90% případů jsou benigní nádory, které se vyskytují v 99% případů v p-buňkách pankreatu, velmi zřídka v dvanáctníku. Pouze 4–5% inzulínu souvisí se syndromem MEN-1. Tyto nádory se vyskytují s frekvencí 0,8 až 2,0 / 1 000 000. Mezi pacienty s inzulinomem je 60% žen. Obvykle jsou inzulinomy malé velikosti - ne více než 2 cm, v 90% jsou osamělé, v 10% - násobky. Typické klinické projevy jsou: Viplova triáda (příznaky hypoglykémie, hladina glukózy v krvi - méně než 45 mg / dl (méně než 2,2 mmol / l), zmizení příznaků při konzumaci cukru); neuroglykopenické příznaky; adrenergní příznaky. Pacienti pociťují pocit hladu, rozmazané vidění, zmatek, neuropsychiatrické poruchy, záchvaty. Projevy adrenergních poruch jsou třes, nadměrné pocení..

Gastrinomy (Zollinger-Ellisonův syndrom)

Poprvé byl v roce 1955 popsán syndrom vzniku více peptických vředů distální části jícnu, žaludku, duodena, tenkého střeva v důsledku hypersekrece gastrinu nádorem ostrůvkového aparátu slinivky břišní. Vyskytují se s frekvencí 0,5–1,5 na 1 000 000 lidí, častěji u mužů. Ve frekvenci se po inzulínu řadí na druhé místo mezi endokrinní nádory slinivky břišní. V 70% případů vznikají nádory v dvanáctníku, ve 25% - v hlavě pankreatu, v 5% - v jiných orgánech (žaludek, tenké střevo). Ve většině případů jsou tyto nádory maligní, 25% nádorů je spojeno s mutací MEN-1. Gastrinomy jsou obvykle malé a obtížně detekovatelné během chirurgického zákroku. Metastázy do lymfatických uzlin a jater se vyskytují v 75–80% případů již v době diagnózy, kostní metastázy ve 12%. Pravděpodobnost malignity gastrinu je jasně sledována v závislosti na velikosti primárního nádoru. Pokud mají průměr menší než 1 cm, jsou jaterní metastázy pozorovány ve 4%, s průměrem nádoru od 1 do 2,9 cm - v 28%, od 3 cm a výše - v 61%. Sporadické gastrinomy rostou pomalu, ve 34% jsou asymptomatické. Diagnóza gastrinu se provádí především prostřednictvím biochemických studií. V krvi pacientů se nachází nadměrné množství gastrinu G-17 (v 80%) nebo G-34 (v 20%). Pokud je pH žaludeční šťávy vyšší než 2,5, diagnóza gastrinomu může být vyloučena. Kromě uvedených gastrinových variant vylučují gastrinomy pankreatický peptid (PP) v 17-50% případů, inzulín (20-30%), glukagon (33%), somatostatin (35%), motilin (29%), neurotensin (20%), peptidu uvolňujícího gastrin (10%), chromograniny A, B a C. V případě podezření na organický hyperinzulinismus se provede test na lačno [1, 25], což se považuje za pozitivní, pokud se u pacienta vyvinula Whipple triáda do 72 hodin. V případě podezření na SZE pro diferenciální diagnostiku s hyperplázií G-buněk antrum a sekundární hypergastrinemií je vhodné použít test s vápníkem nebo sekretinem a test s proteinovou zátěží. Hypergastrinémie způsobuje trofické poruchy žaludeční sliznice, duodena a tenkého střeva. Peptické vředy se vyskytují u 93% pacientů, ve 36% případů jsou mnohočetné. Výsledné komplikace (perforace, krvácení, pylorická stenóza) jsou hlavní příčinou úmrtnosti. Dalším příznakem gastrinu je průjem až 30krát denně, který je spojen s poškozením sliznice tenkého střeva, zhoršenou motilitou a fyziologií (hypersekrece gastrinu, inaktivace pankreatické lipázy, srážení žlučových kyselin)

Aktuální diagnóza NET sestává ze dvou postupně se střídajících stádií: předoperační a intraoperační diagnostika. Za tímto účelem se ve většině případů používají tradiční a široce používané techniky. Chirurgická metoda je schopná léčit pacienty s gastrinomem. Po odstranění primárního nádoru přežije 51% pacientů 5 let. Po odstranění nádoru zmizí příznaky spojené s hypersekrecí hormonů. Ve většině případů však gastrinomy široce metastázují do jater, lymfatických uzlin a kostí. U jaterních metastáz přežívá do 5 let pouze 30% pacientů.

Vipomas (Werner-Morrisonův syndrom)

Nádory dostaly tento název kvůli sekreci vazoaktivního střevního peptidu (V1P). Syndrom byl poprvé popsán v roce 1958. Vyskytuje se hlavně u dospělé populace s frekvencí 0,05–0,2 na 1 000 000 lidí s poměrem mužů a žen 1: 3. Vipomy se v 70-80% případů vyskytují v pankreatu (v 75% případů v ocasu), v 10-20% - v nadledvinách, nervových gangliích, tenkém střevu, mediastinu, plicích. Pankreatické vipomy jsou téměř vždy maligní (v 80% metastázují do jater), extrapancreatické jsou benigní. Syndrom MEN-1 je diagnostikován pouze u 6% pacientů. VIP vede k rozvoji těžkého, vysilujícího průjmu, zvaného endokrinní cholera. Chronický průjem vede k dehydrataci, ztrátě elektrolytů, tetanu, křečím a srdečním změnám. Náhlá smrt je možná kvůli vývoji hypokalémie. Kromě VIP se v séru často nachází jeho prekurzor PHM-27 (peptid histidin, methionin). Dalšími příznaky VIP jsou erytém hlavy a trupu, hyperkalcemie, hypochlorhydrie ve 41% případů, hyperglykémie.

Glucagonomy

Glukagonomy se vyskytují ve 100% případů v a-buňkách slinivky břišní, v ocasu (50–80% případů), v hlavě (22%), v těle (14%). Co se týče incidence, jsou glucagonomy velmi vzácné nádory - od 0,01 do 0,1 na 1 000 000 lidí. Syndrom MEN-1 je spojen s 5-17% případů. Glukagonomy jsou maligní v 80% případů, metastázovány do jater v 90% případů, do lymfatických uzlin ve 30%, metastázy do páteře, vaječníky, pobřišnice jsou zřídka popsány.

Souvislost mezi příznaky glukagonu a produkcí glukagonu byla stanovena v roce 1974. Hladina glukagonu v krvi pacienta je 10krát vyšší než v normě. Glukagon stimuluje rozklad glykogenu, glukoneogenezi, ketogenezi, sekreci inzulínu, lipolýzu, inhibuje žaludeční a pankreatické sekrece. Klinické projevy syndromu jsou: úbytek na váze (70-80%), diabetes (75%), dermatitida (65-80%), stomatitida (30-40%), průjem (15-30%). Častými projevy onemocnění jsou duševní poruchy, trombóza a tromboembolismus. Primární nádory v době diagnózy dosahují velkých rozměrů - od 5 do 10 cm, v 80% případů jsou do jater vzdálené metastázy.

Léčba neuroendokrinních nádorů

Problémem léčby pacientů s NET není pouze eliminace nádorového procesu, ale také odstranění bolestivého komplexu symptomů způsobeného nadprodukcí charakteristického aktivního hormonu nebo peptidu. Příčinou smrti pacienta není často progresi nádoru, ale komplikace, které se vyvinuly v důsledku nadměrné produkce hormonů. Radikální odstranění primárního nádoru v NET je nejúčinnějším způsobem léčby, protože to naruší nejen růst maligního nádoru, ale také zbaví pacienta od bolestivého utrpení. Účinnost chirurgické léčby může být prokázána studií provedenou v National Cancer Institute (USA). Ve skupině 151 pacientů, kteří byli radikálně operováni pro NET, byla míra přežití za 10 let 94%, metastatické poškození jater po dobu 10 let bylo pozorováno pouze ve 3% případů. Současně v kontrolní skupině 26 lidí, kteří byli léčeni pouze drogami, byly v 26% případů pozorovány metastázy jater po dobu 5 let. V první skupině nedošlo k úmrtí na progresi nádoru, ve druhé skupině zemřeli na generalizaci procesu 3 pacienti. Tato studie umožnila autorům učinit poměrně odvážný závěr, že chirurgie ukončí přirozenou historii vývoje NET. Přes tyto povzbudivé výsledky mají v 65-70% případů pacienti s maligními formami NET v době počáteční léčby metastázy do jater a dalších orgánů, což vyžaduje integrovaný přístup k dosažení maximálního klinického výsledku. Cytoreduktivní odstranění NET a jeho depozit je hlavním stadiem léčby této skupiny pacientů. Úplné odstranění nádorových a jaterních metastáz umožňuje dosáhnout 80% pětiletého přežití. L. Barclay et al.] Publikovali práci, ve které analyzovali výsledky cytoreduktivních operací u 20 pacientů s běžnými formami NET: 10 pacientů mělo metastázy v játrech a u 6 v obou lalocích ve 14 případech nádor postihl retroperitoneální lymfatické uzliny. Úplná cytoredukce byla dosažena v 75% případů. Po dobu 19 měsíců byla míra přežití 90%, 60% nemělo recidivu onemocnění. Příkladem vyhlídky a nutnosti cytoreduktivních intervencí je transplantace jater s izolovanou metastatickou lézí. H. Lang a kol., Y.P. Le Treut a kol. Jsou prezentovány dlouhodobé výsledky léčby 12 a 31 pacientů s ortotopickou transplantací jater (OTLT) na izolované metastatické léze neuroendokrinními nádory. Pooperační úmrtnost byla 14% a 19%; Míra přežití 5 let je 50%, respektive 36%. Současně je třeba poznamenat, že léčba metastatických forem NET není možná bez další chemoterapie a symptomatické terapie..

Role interferonu

Poprvé zahájil K. Oberg v roce 1982 studii účinnosti interferonu v NET a získal objektivní účinek u 15% pacientů. Analýza souhrnných údajů o léčbě 383 pacientů alfa-interferonem ukázala následující výsledky: symptomatický účinek byl pozorován u 40–60% případů, biochemická odpověď - u 30–60%, stabilizace nádoru (více než 36 měsíců) - u 40–60% pacientů, redukce nádoru - 10-15%. Dávka interferonu se pohybovala od 3 do 9 IU 3krát týdně. Použití interferonu jako druhé linie (po chemoterapii) umožnilo získat odpověď v 77% případů. Podle K. Oberga kombinace interferonů s chemoterapií nezlepšila výsledky léčby. Léčba interferonem je tedy indikována pro nádory s nízkou proliferativní aktivitou, jak v první, tak ve druhé linii, a také jako druhá linie po chemoterapii. Kombinace analogů interferonu a sandostatinu je vhodná pro klinicky projevené formy NET.

Role oktreotidu

Analog přírodního somatostatinu, oktreotid, má zvláštní místo v léčbě pacientů s funkčně aktivní NET, celkem bylo identifikováno 5 podtypů somatostatinových receptorů. Somatostatin a jeho syntetický analogový oktreotid mají největší blokující účinek prostřednictvím receptorů druhého a pátého podtypu. Receptory somatostatinu jsou přítomny jak v primárních nádorech, tak v jejich metastázách. Přírodní somatostatin má krátký poločas (3 minuty), takže jej nelze použít k léčbě neuroendokrinních nádorů. Pro tyto účely se používá analog somatostatinu - oktreotid, jehož poločas je 2 hodiny. Oktreotid má výrazný symptomatický účinek, snižuje sekreci hormonů a peptidů vylučovaných do vipomů v 89%, v glucagonomech - v 65% případů. Klinické zlepšení je zaznamenáno od 6 do 12 měsíců. Po použití oktreotidu u různých nádorů se průjem zastaví u 40–60% pacientů, oktreotid kontroluje hypoglykémii v inzulinomech, nekrolytické kožní léze v glucagonomech, což výrazně zlepšuje kvalitu života pacientů. U vipomů oktreotid zcela zastavuje průjem ve 38% případů, významně ho snižuje u 38% pacientů, zlepšuje celkový stav u 75–85%, zcela potlačuje sekreci VIP u 40% pacientů a snižuje hladinu tohoto peptidu u dalších 40%. Oktreotid má kromě výrazného symptomatického účinku protinádorový účinek. Většina autorů uznává, že běžné dávky analogů somatostatinu zpomalují růst neuroendokrinních nádorů. E. Bajetta a kol. u 58 pacientů s maligními neuroendokrinními nádory ukázalo, že oktreotid v dávkách 1,0 mg 3x denně poskytuje dlouhodobou stabilizaci procesu (více než 6 měsíců), snížení klinických projevů a snížení hladiny nádorových markerů (v 73% a 77% případů). Existují zprávy, že vysoké dávky oktreotidu - 5 mg subkutánně 3krát denně mají antiproliferativní účinek, což zpomaluje růst nádoru ve 43% případů během léčby po dobu jednoho roku. Obzvláště zajímavá je depotní forma oktreotidu, sandostatinu (LAR). Kromě pohodlí (protože se aplikuje jednou za měsíc), má výhody oproti konvenčnímu sandostatinu tím, že udržuje nepřetržitou koncentraci léku v těle, což zvyšuje symptomatické a protinádorové účinky. Tabulka shrnuje literární údaje prokazující antiproliferativní účinek léčiva v NETu ve standardních a vysokých dávkách. Stabilizace nádoru byla pozorována ve 36–70% případů. Regrese nádoru byla pozorována pouze ve 3 - 5% případů při použití vysokých dávek léčiva. V posledních letech se otevírají nové možnosti léčby maligních neuroendokrinních nádorů, které jsou spojeny se zavedením radionuklidové terapie oktreoscanem (1111p-oktreotid) do klinické praxe. Pro radioterapii se používají vysoké kumulativní dávky oktreoscanu - 20 Gbq. Radioaktivní oktreotid pronikající do nádorové buňky potlačuje sekreci hormonů a má antiproliferativní účinek. V roce 2004 byly zveřejněny povzbudivé výsledky pro 400 pacientů s NET. Pětileté přežití osob léčených touto metodou bylo 50%

Chemoterapie

NET nelze označit za citlivou na chemoterapii, je to způsobeno nízkou mitotickou aktivitou a také vysokou expresí genů pro multidrogovou rezistenci (MDR-1) a antiapoptotický gen (BCL-2). Rozsah účinných chemoterapeutických léčiv pro léčbu generalizovaných forem není tak velký. Streptozotocin (SZT) je dlouho považován za hlavní lék pro léčbu NET. V režimu monoterapie streptozotocinem byl objektivní účinek zaznamenán u 46,8% pacientů. Současně mělo použití doxorubicinu v monoterapeutickém režimu účinek pouze u každého pátého pacienta (20%). Kombinace streptozotocinu a doxorubicinu je účinná u 69% pacientů. Kombinace streptozotocinu s fluorouracilem je účinná u 45% pacientů. Proto se nyní obecně uznává, že kombinace streptozotocinu a doxorubicinu je účinnější ve vysoce diferencovaných NET, zatímco v anaplastických NET je preferována kombinace cisplatiny a etoposidu (účinek je dosažen v 67% případů). Je třeba také poznamenat, že pokud mají v arzenálu taková léčiva, jako jsou interferon, analogy sandostatinu, oktreoscan, které mají účinek srovnatelný s chemoterapií, ale mnohem méně toxické, je třeba jasně definovat indikace jeho chování. K dnešnímu dni je chemoterapie indikována pro generalizované formy špatně diferencovaných NET, jakož i pro nádory, které jsou rezistentní na jiné typy léčby..

Předchozí Článek

Pankreas rozměry ocas těla těla