Hlavní

Angioma

Antiemetická terapie

Antiemetika běžně používaná u psů zahrnují fenothiaziny a dopamin, serotonin (5-HT3) a antagonisty receptoru neurokinin-1

Antiemetická farmakologická činidla (antiemetika) skupiny antagonistů dopaminového receptoru u psů a koček (například metoklopramid: 0,2 - 0,4 mg / kg orálně, subkutánně, intramuskulárně, intravenózně každých 6 - 8 hodin; 1 - 2 mg / kg / 24 h infuze konstantní rychlostí) ovlivňují adrenergní a dopaminergní receptory v spouštěcí zóně CRTZ a zvracení. U psů mají také prokinetický účinek na antrum, pylorus a duodenum. Existují rozsáhlé empirické důkazy o účinku antiemetických farmakologických látek (antiemetik) skupiny antagonistů dopaminového receptoru na toxické a centrálně vyvolané zvracení a zvýšený výtok žaludku. Existuje však pouze jedna zkřížená studie u psů, která prokazuje, že účinek antiemetického farmakologického přípravku metoklopramidu je stejný jako účinek maropitantu v prevenci centrálně vyvolaného zvracení, ale méně účinný proti zvracení vyvolanému periferiemi. Jedna randomizovaná multicentrická klinická studie ukázala, že podávání antiemetického farmakologického přípravku metoklopramidu 2–3krát denně je při léčbě zvracení u psů méně účinné než jedna dávka maropitantu. Tato studie však nezohlednila rozdíl mezi centrálním a periferně indukovaným zvracením. Přes nedostatek dobrých studií založených na principech veterinární medicíny založené na důkazech zůstává metoklopramid hlavním léčivem pro léčbu centrální, zejména spouštěcí závislé zvracení vyvolané CRTZ. Pro nejlepší účinek byste měli přemýšlet o možných probíhajících patologických procesech před předepisováním metoklopramidu jako antiemetika..

Tento článek je věnován antiemetickým farmakologickým látkám (antiemetikům) skupiny antagonistů dopaminových receptorů pro použití u psů a koček. Nejstudovanější a nejpoužívanější drogou v této skupině u psů a koček je metoklopramid. Není to jen antiemetikum farmakologické činidlo, ale také stimulátor gastrointestinální motility..

Dobré vědět

© VetConsult +, 2016. Všechna práva vyhrazena. Použití jakýchkoli materiálů zveřejněných na webu je povoleno za předpokladu, že existuje odkaz na zdroj. Při kopírování nebo částečném použití materiálů ze stránek webu je nutné umístit přímý hypertextový odkaz otevřený pro vyhledávače umístěné v podnadpisu nebo v prvním odstavci článku..

Antiemetika jsou nejúčinnějšími léky proti nevolnosti

Antiemetika jsou léky potřebné v mnoha lékařských oborech, které pomáhají zmírňovat nebo předcházet nepříjemným příznakům, jako je nevolnost a zvracení. Jejich další jméno jsou antiemetika. Naučíme se, jak jsou tyto léky klasifikovány a jak by měly být použity.

Antiemetika - seznam

Nevolnost je charakterizována bolestivým pocitem v epigastrické zóně, hrudníku a ústech. Nevolnost často předchází zvracení - ochranný reflex těla, skrz který, bez ohledu na vůli člověka, je obsah evakuován z jeho zažívacího traktu. Tyto příznaky se mohou objevit nejen u konkrétního onemocnění, ale mohou být také vedlejšími účinky v reakci na léčbu určitými léky. Často k zvracení dochází v důsledku nadměrného vyvolávání labyrintového aparátu.

Abychom pochopili, které léky pomáhají proti zvracení, jak by měly jednat, musíte vědět, jaký je mechanismus zvracení. Tento reflex je tvořen následujícími odkazy:

• chemické a mechanické podráždění receptorů sliznice kořene jazyka, hltanu, žaludku, střev;
• vznik nervového impulsu, který je přenášen nervovými vlákny do zvracovacího centra v medulla oblongata;
• zpracování přijaté informace a přenos impulsů do „výkonných“ orgánů - svaly žaludku, střeva, bránice, břišní stěny.

Kromě toho je popsaný mechanismus neoddělitelně spojen s vestibulárním přístrojem, vizuálními a čichovými analyzátory a limbickým mozkovým systémem. K zvracení často dochází v důsledku nadměrného vyvolávání labyrintového aparátu. S ohledem na to by účinná antiemetika měla působit na zvracovací centrum a vestibulární struktury. Při výběru léku se bere v úvahu také typ a příčiny zvracení. Zvažte hlavní skupiny léků na zvracení a nevolnost.

Antagonisté serotoninových receptorů

Serotonin je biologicky aktivní látka zodpovědná za přenos nervových impulsů a hraje roli buněčného mediátora zánětu. Při překročení jeho koncentrace dochází k nevolnosti a zvracení. Léky v této skupině blokují receptory serotoninu, čímž zabraňují výskytu emetického nutkání (zatímco uvolňování serotoninu zůstává na stejné úrovni). Hlavním „místem aplikace“ jsou receptory 5-HT3 lokalizované v gastrointestinálním traktu a v spouštěcí zóně chemoreceptoru mozku.

Antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů jsou převážně předepisováni pacientům podstupujícím chemoterapii během léčby nádorových onemocnění. Tato skupina zahrnuje následující drogy:

Blokátory H1-histaminového receptoru

Histamin je hormon produkovaný v těle, který zprostředkuje zánět. Ačkoli se antihistaminika používají především proti alergickým reakcím, mohou potlačit zvracení tím, že eliminují účinky histaminu. Tato léčiva blokují receptory H1 spouštěcí zóny chemoreceptoru a vestibulární analyzátor, který je zodpovědný za vnímání polohy těla. Jako lék na nauzeu a zvracení lze použít pouze antihistaminika první generace.

Finanční prostředky této skupiny jsou často předepsány těm, kteří trpí mořskými, automobilovými nebo vzdušnými chorobami, labyrinthopathies. Patří sem následující léky:

Antagonisté dopaminu

Neurotransmiter dopamin hraje roli při provádění gag reflexu, když je vystaven chemoreceptorům spouštěcí zóny a zvracení. Tato látka zvyšuje reflux bolusu z dvanáctníku do žaludku a ze žaludku do jícnu. Pilulky s antagonistou dopaminu pro nevolnost a zvracení mohou působit dvěma způsoby:

• prokinetika - zvyšuje normální pohyblivost zažívacího traktu;
• centrální - blokuje zvracovací centrum v medulla oblongata.

Lék proti zvracení této skupiny je použitelný pro příznaky vznikající na pozadí nemocí a poruch gastrointestinálního traktu, u kterých dochází ke zpomalení trávení a peristaltiky (gastritida, peptický vřed, gastroezofageální refluxní choroba, pooperační hypokineze, toxické infekce). Skupina antagonistů dopaminu zahrnuje následující léky:

• Thiethylperazin;
• Metoclopramid;
• Motilium;
• Raglan;
• Droperidol.
• Cerucal.

Anticholinergika

Proti zvracení působí anticholinergika blokováním interakce neurotransmiteru acetylcholinu a cholinergních receptorů (muskarinové receptory a receptory zvracovacího centra), čímž se zvyšuje tón dolního svěrače jícnu a zastavuje se zvracení reflex. Kromě toho tyto léky pomáhají odstraňovat bolestivé svalové křeče zažívacího systému, mají sedativní a hypnotický účinek, čímž pomáhají předcházet opakovanému zvracení. Nejběžnější antiemetika v této skupině jsou:

• Atropin;
• Metacin;
• Skopolamin;
• Stelabid.

Nejúčinnější antiemetika

Vzhledem k tomu, že každé antiemetikum působí podle specifického mechanismu, je léčivo v každém případě vybráno s přihlédnutím k příčinným faktorům. Nejběžnější formou uvolňování těchto léčiv jsou tablety proti zvracení, avšak perorální podávání není vždy možné, pokud je zvracení silné, opakované nebo pokud jsou příznaky spojeny s mrtvicí, refluxní ezofagitidou, doprovázenou střevní obstrukcí. Pak je racionálnější podat antiemetickou injekci - intramuskulární nebo intravenózní.

Zde jsou názvy účinných antiemetik v různých lékových formách, které pomáhají při různých typech nevolnosti a zvracení:

1. Motilium (účinná látka je domperidon) je antagonista dopaminu, který je použitelný na malé nutkání k zvracení a nevolnosti, často u chronických onemocnění jícnu, střev a žaludku. K dispozici jako perorální a jazykové tablety, perorální suspenze.
2. Cerucal (metoclopramid) je centrální blokátor dopaminových receptorů, základní látka s dlouhou historií použití. Může být použit u pacientů podstupujících chemoterapii nebo radioterapii, po operaci, pro záchvaty migrény. Má tablety a injekční formy uvolňování.
3. Zofran (ondansentron) je moderní lék, který patří do skupiny antagonistů serotoninových receptorů. Předepisuje se hlavně jako souběžná léčba chemoterapie a radiační terapie. K dispozici ve formě tablet pro polykání a resorpci, ve formě sirupu.
4. Dramina (dimensionhydrinate) je populární lék na mořskou a vzdušnou nemoc, nemoci z pohybu v dopravě, systémové závratě, vestibulární neuronitidu, Meniereho chorobu a příznaky poranění hlavy. Patří do skupiny blokátorů histaminových receptorů. Formulář pro uvolnění - tablety.

Antiemetika - kontraindikace

Všechny antiemetické tablety a injekce mají značné množství vedlejších účinků a kontraindikací, takže jejich použití je přísně omezeno a musí být dohodnuto s lékařem. Každý lék má individuální seznam kontraindikací, což je uvedeno v pokynech, a je třeba mít na paměti, že antiemetika mohou být nekompatibilní s jinými léky. Některé z léčivých přípravků by se neměly používat během těhotenství (zejména v prvních třech měsících) a kojení. Je nepřípustné užívat léky na alergie na jejich složky.

Většina antiemetik je kontraindikována pro:

• peptický vřed dvanáctníku a žaludku;
• gastrointestinální krvácení;
• mechanická překážka nebo perforace střeva;
• těžká chronická onemocnění ledvin, játra.

Jak brát antiemetika?

V závislosti na typu a původu příznaků lze lék na nevolnost a zvracení použít jednou, krátce nebo dlouho, v jedné dávce nebo v jiné dávce. Je nutné dodržovat pokyny a pokyny lékaře, v žádném případě nepřekračovat předepsanou dávku, jinak je to s rozvojem nebezpečných vedlejších reakcí. Seznámíme se s zvláštnostmi užívání těchto léků pro některé diagnózy a stavy těla.

Antiemetika pro chemoterapii

Takový způsob léčení rakovinových chorob, jako je chemoterapie, bez kterého v mnoha případech boj proti strašnému onemocnění nemůže udělat, je doprovázen rozvojem těžké nauzey a zvracení. Antiemetika použitá v chemoterapii v zásadě patří do skupin antagonistů dopaminu a antagonistů serotoninového receptoru, které mají ústřední účinek na organismus. Antiemetika pro onkologii se předepisují v kursu, který začíná před chemoterapií.

Antiemetika během těhotenství

Zvracení, nevolnost jsou častými společníky období porodu dítěte, které nejen zhoršuje životní funkce, ale může se také stát hrozbou pro normální vývoj plodu. Předepsaná antiemetika během těhotenství se může vztahovat buď na antihistaminika, nebo na centrální blokátory dopaminových receptorů. Současně jsou některá léčiva dostupná ve formě pro rektální podání (Prochlorperazin, Promethazin), což vám umožňuje zastavit zvracení, pokud není možné perorální podání..

Antiemetika pro rotovirus

Infekce rotovirem je charakterizována poškozením gastrointestinálního traktu, doprovázeným horečkou, průjmem, bolestmi břicha, nevolností a zvracením. Patologie vyžaduje symptomatickou léčbu, včetně léků na nevolnost a zvracení lze použít ke zmírnění stavu. V tomto případě krátký kurz často doporučuje léky jako:

Antiemetika pro otravu

Opakované zvracení, které nepřináší investice, v případě otravy nekvalitními potravinami nebo jedovatými látkami, může rychle vést k těžkým dehydratacím a dalším komplikacím. Antiemetikum lze v tomto případě užívat pouze po úplném očištění žaludku od zbytků toxických látek souběžně s detoxikační terapií. Doporučené léky:

Antiemetika pro intoxikaci alkoholem

Na otázku, co pít z nevolnosti a zvracení, pokud došlo k otravě alkoholickými nápoji, můžete se řídit předchozími doporučeními. Je důležité vzít v úvahu, že v tomto případě je také možné tyto prostředky brát až po vyprázdnění žaludku jeho praním. Účinné léky, které jsou přijatelné:

Moderní antiemetická strategie v chemoterapii

• KLÍČOVÁ SLOVA: chemoterapie, cytostatika, zvracení, kortikosteroidy, aprepinat

Riziko zvracení po podání různých cytostatik bez antiemetické profylaxe je uvedeno v tabulce 1..

Mezi další rizikové faktory patří mladý věk, ženské pohlaví, nevolnost / zvracení během těhotenství, nízká konzumace alkoholu, emetogenní komplikace během předchozí chemoterapie (1).

Podle načasování a mechanismu vývoje existují 3 typy nevolnosti a zvracení způsobené cytostatiky: akutní, opožděné a „čekající“, tj. Podmíněný reflex.

Akutní zvracení se vyvíjí během prvních 24 hodin po chemoterapii, je vysoce intenzivní a zřídka doprovázeno nevolností. Hlavním mediátorem je serotonin (5-hydroxytryptamin, 5-HT), který se uvolňuje z enterochromafinových buněk horního gastrointestinálního traktu v důsledku jejich poškození injikovaným cytostatikem. Interakce serotoninu se specifickými receptory 5-HT3 ve spouštěcí zóně centrálního nervového systému a aferentních neuronů vagusového nervu způsobuje kaskádu aferentních impulsů do zvracovacího centra. Aktivace neuronů zvracovacího centra má za následek nevolnost a zvracení (2). Neméně důležitou roli v patogenezi akutního (stejně jako opožděného zvracení) patří neuropeptid - látka P, jejíž účinek je realizován prostřednictvím neurokininových receptorů-1 (NK1) (3). Látka P, stejně jako serotonin, se nachází v enterokromafinových buňkách gastrointestinálního traktu, ale ve větší míře ve strukturách centrálního nervového systému. NK1 receptory jsou umístěny na vláknech nervu vagus, ve spouštěcích zónách centrálního nervového systému. Na rozdíl od serotonu dominuje látce P centrální mechanismus vývoje akutní nevolnosti a zvracení..

Receptory D2-dopaminu, steroidové receptory, histaminové receptory atd. Mají také určitý význam při vývoji reflexu gag..

U 50% pacientů s akutním zvracením, opožděné.

Opožděné zvracení se vyvíjí 2-5 dní po zahájení chemoterapie, je méně intenzivní než akutní, zpravidla doprovázené konstantními nevolnostmi. Poprvé byl popsán během léčby cisplatinou v dávce 120 mg / m². Později bylo zjištěno, že řada dalších cytostatik má také schopnost vyvolat opožděnou nevolnost a zvracení: cisplatinu v jakýchkoli dávkách a jiné deriváty platiny, cyklofosfamid (500-600 mg / m2), doxorubicin (> 40 mg / m2 v mono-režimu a> 25 mg / m2 v kombinacích), pharmacorubicin (> 75 mg / m2 v mono a> 50 mg / m2 v kombinacích) (4). Mechanismy pro vývoj tohoto vedlejšího účinku zůstávají nejasné. Hlavní roli hraje látka P, serotonin má menší význam, poškození hematoencefalické bariéry, zhoršená pohyblivost gastrointestinálního traktu atd. (Pět).

Kondicionované zvracení je pozorováno po alespoň jednom cyklu chemoterapie, vyvíjí se podle zásad tvorby kondicionovaného reflexu. V případě emetických komplikací na pozadí chemoterapie má 30% pacientů „očekávání“ zvracení na začátku 4. cyklu (6). Nejlepší metodou pro prevenci tohoto typu zvracení je dostatečná antiemetická ochrana, počínaje prvním cyklem chemoterapie (7). K léčbě zvracení s podmíněným reflexem se doporučuje psychoterapie a léky ze skupiny benzodiazepinů (8).

Zvracení, ke kterému dochází na pozadí odpovídající antiemetické terapie a vyžadující použití dalších prostředků, se nazývá nekontrolované.

Refrakterní zvracení se nazývá zvracení navzdory přiměřené antiemetické profylaxi a použití celého možného rezervního fondu antiemetik..

Před dvaceti pěti lety byla antiemetická terapie omezena na použití kortikosteroidů, antihistaminik a blokátorů receptoru dopaminu D2. První krok ve vývoji antiemetické terapie je spojen s účinností vysokých dávek metoklopramidu ve vysoce emetogenní chemoterapii v kombinaci s kortikosteroidy, antihistaminiky nebo benosodiazepiny. Aktivita této kombinace byla 50-60% v prvním cyklu chemoterapie a rychle se snižovala s opakovanými cykly. Tento režim byl charakterizován vysokou toxicitou (ospalost nebo nervózní vzrušení, průjem, extrapyramidové poruchy) a rychlou tvorbou kondicionované reflexní složky.

Dalším krokem bylo vytvoření klíčové úlohy 5-HT3 receptorů ve spouštěcím mechanismu akutní nevolnosti a zvracení, syntéza a zavedení selektivních blokátorů 5-HT3 receptorů do klinické praxe. Jejich kombinace s kortikosteroidy vedla ke zvýšení antiemetické účinnosti a stala se standardní antiemetickou profylaxí ve vysoce a středně emetogenní chemoterapii. Další vývoj antiemetické terapie je spojen s uvolňováním látky P jako zprostředkovatele postcytostatické nevolnosti a zvracení, syntézy a klinické studie prvního zástupce blokátorů receptorů NK-1 - aprepitant (emenda) (tabulka 2) (9).

Moderní antiemetická terapie umožňuje úplnou kontrolu nauzey a zvracení u 70-80% pacientů (10, 11).

Běžné jsou kombinované antiemetické lékové režimy.

Antagonisté receptoru 5-ht3

Antagonisté 5-HT3 (ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron, palonosetron) jsou nejúčinnější antiemetika pro prevenci akutní nauzey a zvracení. Léky mají nízkou toxicitu, zejména bolesti hlavy, zácpu, méně často průjem, závratě, hypo- nebo hypertenzi, přechodné poškození zraku, slabost. V Rusku se používají hlavně 3 zástupci této skupiny: ondansetron (zofran, latran, emeset), granisetron (cytril), tropisetron (navoban, tropindol).

Při předepisování 5HT3 antagonistů je nutné vzít v úvahu řadu klinických charakteristik léčiv:

• přítomnost minimální účinné prahové dávky a "plató" v terapeutickém účinku;
• stejná účinnost intravenózního a orálního podání;
• stejná účinnost jednorázového a frakčního podání.

Antagonisté 5HT3 mají minimální prahovou dávku, při které se antiemetický účinek začíná objevovat, postupné zvyšování dávky je doprovázeno zvýšením antiemetického účinku, avšak při dosažení určité dávky dochází k „plató“ terapeutického účinku (maximální možné blokády 5-HT3 receptorů je dosaženo) a další zvyšování dávky nevede ke zvýšení antiemetického účinku. Atagonisté receptoru 5-HT3 by se tedy měli používat v optimální dávce. Zavedení antiemetik v suboptimálních dávkách nevede k dostatečné ochraně proti nevolnosti a zvracení, použití v dávkách přesahujících optimální dávky je zbytečné, protože nezvyšuje antiemetický účinek (12, 13).

Klinická studie tropisetronu s vysoce emetogenní chemoterapií v rozmezí dávek od 2 do 40 mg ukázala, že zvýšení jedné dávky navobanu o více než 5 mg nevede ke zvýšení účinnosti. Dávka je 5 mg a byla doporučena pro klinické použití (14).

Pokud jde o ondansetron ve studii Beck, bylo prokázáno, že maximálního antiemetického účinku, zejména při dávkách cisplatiny vyšších než 100 mg / m2, je dosaženo zavedením 32 mg, a jak jednorázové podání celé dávky, tak i frakční podání 0,15 mg / kg každých 8 hodin jsou stejně účinné ( 15). Podobně navržená studie Seynaeve naznačuje, že dávky 8 mg a 32 mg jsou stejně účinné (16). Výsledky dvou následných studií, Italian Antiemetics Research Group a Ruff, jsou v souladu se zjištěními Seynaeve, že optimální dávka ondansetronu je 8 mg, což je ekvivalentní účinnosti s 32 mg ondansetronu nebo 3 mg granisetronu (17, 18).

Nejednoznačnost získaných výsledků vedla k rozdílu v doporučeních pro použití standardních dávek ondansetronu pro vysoce emetogenní chemoterapii v USA a Evropě: pro USA - 32 mg, pro Evropu - 8 mg (19). Podle Aapro M (20) není 8 mg ondan-setronu optimální pro všechny pacienty, i když mají mírně emetogenní režimy (21). Takové snížení dávky zvyšuje riziko vzniku emetických komplikací u pacientů, snižuje rezistenci těla a rezervy v boji proti nemoci. Kromě toho některé studie pozdějšího období také ukázaly, že intravenózní podání ondansetronu v dávce 32 mg (+/– kortikosteroidy) klinicky účinněji kontroluje nevolnost a zvracení než intravenózní podávání léčiva v dávce 8 mg jednou nebo dvakrát denně (22, 23 ). Je třeba poznamenat, že v klinických studiích s novými antiemetiky se ondansetron používá jako kontrolní antiemetikum v jediné dávce 32 mg intravenózně.

Studie různých dávkovacích režimů intravenózního granisetronu ukázala, že dávky odpovídající "plató" jsou 0,01 mg / kg (1 mg) a 0,04 mg / kg (3 mg) s jasnou, ale klinicky nevýznamnou výhodou této druhé dávky (24, 25)..

Následující srovnávací studie Navari potvrdila stejnou aktivitu dvou dávek: se zavedením 1 mg a 3 mg byla antiemetická účinnost 38% a 41%, úplná kontrola zvracení byla pozorována u 38% a 37%, nauzea - ​​u 28% a 36% pacientů (26).

Jako třída se 5-HT3 antagonisté vyznačují dobrou perorální biologickou dostupností. Všechny studie fáze III srovnávající orální a intravenózní formy antagonistů 5-HT3 u nevolnosti vyvolané cisplatinou a zvracení prokázaly stejnou účinnost (27, 28, 29).

Přestože antagonisté 5-HT3 receptoru patří do stejné třídy, mají odlišný metabolismus, který může ovlivnit nejen jejich interakci s léky současně s terapií, ale také antiemetický účinek (tabulka 3)..

Hlavní metabolismus této skupiny antiemetik je prováděn jaterním systémem cytochromu P450. Jak je vidět z tabulky, pokud metabolismus ondansetronu zahrnuje širokou škálu izoenzymů, metabolismus tropisetronu se provádí hlavně isoenzymem CYP2D6. Enzym CYP2D6 má geneticky určený polymorfismus, který určuje různé rychlosti metabolismu léčiv. Existují 4 metabolické fenotypy: nízké, střední, rozsáhlé, ultrarychlé. Metabolický typ je individuální, etnicky variabilní.

U ultrarychlého metabolického fenotypu se léčivo rychle vylučuje z těla, takže poločas tropisetronu při intravenózním podání je 7,3 hodiny, zatímco nízký - více než 30 hodin. Podobný vzorec je pozorován při užívání tropisetronu uvnitř. U osob náležejících k ultrarychlému metabolickému fenotypu tedy dochází k rychlému snížení koncentrace a k urychlenému vyloučení antiemetika z těla a v důsledku toho k významnému snížení antiemetického účinku. Klinickým ekvivalentem může být kontinuální nebo refrakterní zvracení (3). V této situaci je vhodné změnit antiemetikum..

V současné době výsledky provedených srovnávacích studií umožňují doporučit intravenózní nebo perorální podání antagonistů 5-HT3 30 minut před podáním cytostatik k prevenci nauzey a zvracení u vysoce i středně emetogenní chemoterapie (tabulka 4)..

Mechanismus antiemetického působení kortikosteroidů není znám. Je diskutován jejich možný vliv na propustnost kapilár spouštěcích zón chemoreceptoru, inhibice syntézy prostaglandinů, které způsobují uvolňování serotoninu z enterochromafinových buněk tenkého střeva atd. Kombinace kortikosteroidů s antagonisty 5-HT3 však zvyšuje jejich antiemetickou účinnost..

Byla provedena studie různých dávek dexamethasonu, který byl použit jako antiemetikum samotné nebo v kombinaci s 5-HT3 antagonisty nebo metoklopramidem. Ve většině studií bylo léčivo použito v jedné dávce 20 mg. Italská studijní skupina pro antiemetiku představuje výsledky studie dexamethasonu v širokém rozmezí dávek (od 4 do 20 mg) u pacientů, kteří dostávají cisplatinu. Autoři doporučili použití dexamethasonu v jedné dávce 20 mg před podáním cytostatik. Podle jejich pozorování byla tato dávka nejúčinnější a nelišila se toxicitou od ostatních testovaných dávek (30).

Pro prevenci akutní nauzey a zvracení během mírně emetogenní chemoterapie se dexamethason doporučuje v jediné dávce 8 mg (31)..

Antagonisté neurokininových receptorů-1 (NK1)

Prvním a jediným představitelem nové třídy antiemetik je selektivní blokátor receptorů NK1 Aprepitant (Emend, uvedený na ruském farmaceutickém trhu a schválený pro klinické použití). Lék je dostupný ve formě želatinových tobolek, jejichž biologická dostupnost je 60-65%, nezávisí na příjmu potravy, maximální plazmatická koncentrace je pozorována po 4 hodinách, poločas je 9-13 hodin. Aprepitant je metabolizován v játrech pomocí CYP3A4 a pouze v malém rozsahu - CYP1A2 a CYP2C19 se vylučuje ve stolici (85%) a moči (5%). Farmakokinetika léčiva nezávisí na pohlaví, rase nebo věku, úprava dávky není nutná u starších pacientů, ani u renálních nebo středně těžkých jaterních nedostatečností. Farmakokinetika u osob mladších 18 let nebyla studována.

Aprepitant je středně silný inhibitor CYP3A4, který je třeba vzít v úvahu při současném užívání léků metabolizovaných stejným systémem (protože snížení účinnosti hormonálních antikoncepcí vyžaduje použití alternativních antikoncepčních metod). Aprepitant prakticky neovlivňuje farmakokinetiku antagonistů 5-HT3, ale zvyšuje koncentraci kortikosteroidů v krevní plazmě: při perorálním podání dexamethasonu a methylprednisolonu - 2krát, při intravenózním podání metiprednisolonu - 1,3krát.

V kombinaci s aprepitantem by tedy měla být dávka dexamethasonu snížena přibližně o 50%. Podle předběžných údajů nebyla interakce aprepitantu s docetaxelem, rovněž metabolizovaným CYP3A4, identifikována (1).

Jako induktor CYP2C9 snižuje aprepitant koncentraci warfarinu o 43%, snižuje INR o 14%, což vyžaduje pečlivé sledování INR po dobu 2 týdnů po předepsání léku u pacientů užívajících warfarin (32).

Klinické studie fáze II s aprepitantem s vysoce emetogenní chemoterapií prokázaly jasnou antiemetickou aktivitu. Monoterapie aprepitantem ve srovnání s 32 mg ondansetronu byla stejně účinná při potlačení akutního zvracení (37% a 52% pacientů) a vyšší aktivita při kontrole zpožděného zvracení (72,4% a 30,4%, p = 0,005) (33).

Účinnost kombinace aprepitant + dexamethason byla stejná jako účinnost kombinace 5-HT3-antagonista + dexamethason proti akutnímu zvracení a byla lepší v kontrole než opožděné zvracení (34, 35).

Trojitá kombinace aprepitantu + 5-HT3-antagonisty + dexamethasonu byla nejúčinnější pro úplnou kontrolu jak akutního, tak opožděného zvracení (35, 36).

V rámci fáze II klinických studií byly vyvinuty optimální dávkovací režimy antiemetik, které byly následně použity během fáze III klinických studií s léčivem (tabulka 6)..

Dvě velké, randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie prokázaly nepopiratelnou výhodu trojité antiemetické kombinace v porovnání s již existujícím standardem pro vysoce emetogenní chemoterapii (10, 11)..

Do studie bylo zařazeno pouze 1094 dříve neléčených pacientů. Všichni pacienti dostávali kombinované chemoterapeutické režimy v den 1, který obsahoval cisplatinu v dávce -370 mg / m² pro 6 chodů. Antiemetické studijní režimy jsou uvedeny v tabulce 6. Kontrolní režim zahrnoval placebo. Hlavním cílem bylo srovnávací hodnocení úplného antiemetického účinku každého režimu, který byl definován jako úplná absence emetických jevů a potřeba použití dalších antiemetik do 5 dnů po podání cisplatiny.Kombinované výsledky 2 studií jsou uvedeny v tabulce 7..

Antiemetický účinek režimu se začleněním Aprepinatu se nesnížil s následujícími cykly chemoterapie. Na základě získaných údajů je aprepitant v kombinaci s 5HT3 antagonistou a dexamethasonem doporučován MASCC jako antiemetický standard ve vysoce emetogenní chemoterapii..

Podobné výsledky byly získány s mírnou emetogenní chemoterapií u 857 pacientů s rakovinou prsu. Pacientům, kteří dříve nepodstoupili chemoterapii, byla intravenózně injekčně podána cyklofosfamid 750-1500 mg / m² nebo cyklofosfamid 500-1500 mg / m² + doxorubicin 60 mg / m² nebo cyklophos-ventilátor 500-1500 mg / m² + epirubicin 100 mg / m². Studované antiemetické režimy jsou uvedeny v tabulce 8.

Obecně byl úplný antiemetický účinek pozorován u 50,8% pacientů s aprepitantem au 42,5% pacientů v kontrolní skupině (p = 0,015) (37).

Zatímco to MASCC zvažuje, NCCN již doporučuje použití aprepitantu pro středně emetogenní chemoterapii u vybraných pacientů..

Doporučení MASCC a NCCN z roku 2004 pro antiemetickou terapii v závislosti na emetogenitě podávané chemoterapie jsou uvedeny v tabulce 9..

Začlenění benzodiazepinů do komplexu antiemetické terapie zmírňuje emoční stres a riziko vzniku podmíněného zvracení reflexem. S výskytem podmíněného zvracení reflexu lze kromě benzodiazepinů doporučit i psychoterapii a auto-výcvik. Hlavním prostředkem prevence je adekvátní kontrola akutní a opožděné nevolnosti a zvracení již během prvního cyklu chemoterapie..

Pokud je antiemetická terapie neúčinná v odpovídajících dávkách, mohou být navíc použity antagonisty dopaminového receptoru, benzodiazepiny, antipsychotika.

Navzdory zřejmému pokroku v antiemetické terapii je refrakterní zvracení pozorováno u 20–30% pacientů. Důvody jeho vývoje mohou být individuální charakteristiky pacienta, vč. ultrarychlý metabolický fenotyp (pak může být efektivní použití alternativního antagonisty 5-HT3 receptorů), geneticky určená variabilita samotných cílových struktur (neurokinázové a serotoninové receptory), jakož i neznámé mechanismy vývoje nevolnosti a zvracení, které dosud nebyly pochopeny.

Antiemetika v lékové terapii maligních nádorů

Antiemetika v lékové terapii maligních nádorů

Onkologický dispenzář města Moskva, Moskva

V současné době je protinádorová léčba léčiv jednou z nejslibnějších metod léčby maligních nádorů. Používá se samostatně pro leukémii, lymfomy, lymfogranulomatózu a další nádory a v kombinaci s radiační terapií a chirurgickým zákrokem.

Nedávné pokroky v chemoterapii nádorů ukazují, že k dosažení terapeutického účinku je nutné provádět vícenásobné cykly chemoterapie za použití vícesložkových léčebných režimů se začleněním cytostatik s různými mechanismy účinku a vícesměrnou toxicitou. Pro dosažení výraznějšího klinického účinku a překonání rezistence na více léků vědci vyvíjejí a používají schémata pro podávání protinádorových léčiv v šokových dávkách, tj. Terapie je intenzivnější, což přirozeně vyžaduje korekci těch toxických reakcí, které se vyskytují téměř u všech pacientů. Nejzávažnější komplikací je nevolnost a zvracení..

Studie hodnotící různé vedlejší a toxické komplikace pacientů podle osobních údajů ukázaly, že nevolnost a zvracení byly na prvním místě z hlediska závažnosti komplikací, což je ve většině případů důvodem odmítnutí pacientů pokračovat v léčbě. Podle schopnosti vyvolat zvracení lze protirakovinová léčiva podmíněně rozdělit do 3 skupin: s významným vyvoláním zvracení u více než 90% pacientů, středním a nízkým emetogenním účinkem. Tabulka 1 ukazuje charakteristiku emetogenní aktivity moderních protirakovinových léků..

Výskyt nevolnosti a zvracení závisí na mnoha faktorech: psychoemocionální stav, předchozí onemocnění centrálního nervového systému, játra, ledviny, gastrointestinální trakt, dávka cytostatik, předchozí radiační terapie nebo chemoterapie.

Existují tři stupně zvracení: akutní, které se vyvinou do 24 hodin po podání protinádorových léčiv, opožděné, do 2 až 6 dnů a předběžné, pokud pacient již dříve podstoupil ozařování nebo chemoterapii. Izolace akutního, zpožděného a předběžného zvracení je velmi důležitým bodem, protože se ukázalo, že u většiny pacientů je možné zastavit akutní fázi zvracení a je možné dosáhnout účinku s rozvojem zpožděného zvracení mnohem méně často..

Mechanismus rozvoje zvracení vyvolaného protirakovinovými léky nebyl zcela objasněn. Většina vědců se domnívá, že příčinou zvracení je stimulace receptorů ve zvracovacím centru mozečku a některých buňkách gastrointestinálního traktu..

V důsledku působení cytostatik nebo jejich metabolitů na enterochromafinové buňky v tenkém střevě se zvyšuje syntéza a sekrece serotoninu, který se váže na 5-HT3 receptory. Aktivace aferentních neuronů vagusového nervu stimuluje neurony spouštěcích zón chemoreceptoru zvracujícího centra centrálního nervového systému, což nakonec způsobuje reflex gag.

stůl 1.
Emetogenní aktivita cytostatik.

Druhy antiemetických injekcí

Nevolnost, proměňující se v zvracení, je snad každému známá. Bolestivé pocity nedobrovolných spastických kontrakcí, házení žaludečního obsahu do jícnu, doprovázené silným pálením žáhy, syndrom bolesti jsou typické příznaky zvracení. Zpravidla se nevyvíjí spontánně, uvolnění zvratků předchází bledá kůže, studený pot, zvýšené slinění, bušení srdce, celková slabost.

Důvodem tohoto jevu je ochranný reflex těla spojený s podrážděním žaludeční sliznice. Snaží se osvobodit od substance, která poruchu způsobila. Méně často je zvracení psychogenní a je spojeno s narušenou aktivitou centrálního nervového systému.

Ať už je důvod tohoto bolestivého ochranného mechanismu těla jakýkoli, seznam léků, které mohou zastavit zvracení, je extrémně omezený. Existuje však antiemetický výstřel. Bude diskutováno.

Indikace a kontraindikace pro použití

Seznam indikací pro předepisování léků, které zmírňují příznaky nevolnosti a zastavují zvracení, je poměrně rozsáhlý. Situace, kdy budete možná potřebovat injekci pro zvracení a nevolnost, závisí na různých faktorech:

• těhotenství:
• intoxikace alkoholem;
• otrava jídlem;
• chemoterapie pro pacienty s rakovinou;
• rotavirová infekce;
• duševní nemoc.

Těhotenství je nejčastějším faktorem při dlouhodobém a přetrvávajícím zvracení způsobeném hormonálními změnami v těle žen. Zvracení je jedním ze symptomů syndromu těhotenské toxikózy. Nejčastěji se objevuje ve 4.... 5. týdnu těhotenství a zesiluje se do 9. týdne. Zmizel spontánně v 16.... 18. týdnu. Zřídka to může trvat až do 22. týdne, což naznačuje pozdní gestózu, která vyžaduje léčbu drogami. Asi 50% těhotných žen trpí zvracením v raných stádiích, ale pouze 8-9% z nich potřebuje použití antiemetika.

Alkohol intoxikace je příznak stejně známý jak pro muže, tak pro ženy. Obvykle jsou ženy vystaveny mnohem častěji. Příčiny zvracení po otravě alkoholem mohou být:

• nápoj nízké kvality s vysokým obsahem spalinových olejů;
• nečistoty v methanolu nebo těžké frakce alkoholů v nápoji;
• pití alkoholu po dlouhou dobu;
• jednorázové použití v dávce vyšší než 0,5 litru vodky.

Otrava potravinami - může být spojena s použitím potravin, které byly vystaveny bakteriální kontaminaci, nebo potravin obsahujících velké množství dráždivých složek (sůl, ocet, pepř, hořčice a další horké koření) nebo rostlinných nebo živočišných tuků.

Zvracení u pacientů s rakovinou podstupujících radioterapii nebo chemoterapii je způsobeno vývojem syndromu nemoci z ozáření, doprovázeného negativními reakcemi ze zažívacího traktu. Stejná reakce je způsobena protirakovinovými léky, které snižují imunitní bariéry těla..

Rotavirus - postihuje hlavně sliznice, včetně gastrointestinálního traktu (gastrointestinální trakt). Odmítnutí odumřelé žaludeční sliznice je doprovázeno zvracením. Tělo se přirozeně snaží očistit nebezpečné mrtvé tkáně.

Duševní onemocnění - velká skupina duševních poruch je doprovázena autonomními příznaky. Takové poruchy se často vyskytují u osob, které dodržují dietu zaměřenou na snížení tělesné hmotnosti..

Kontraindikace při užívání antiemetik jsou:

• střevní infekce;
• otrava alkoholem;
• jakákoli jiná situace s zvracením, když se tělo snaží zbavit toxinů nebo cizích předmětů, které do těla vstoupily.

Výjimkou je radiační nemoc, která se u pacienta vyvíjí v důsledku ozařování pro léčbu rakoviny. V těchto případech se nevolnost a zvracení nepovažují za obranný mechanismus těla a pacient je zastaven zvracením křečemi léky..

Druhy antiemetických injekcí

Léčiva proti zvracení určená pro intravenózní nebo intramuskulární podání mají různé mechanismy účinku. Jejich jmenování a použití by proto měl sledovat lékař..

Všechny léky, které potlačují reflex roubíku, lze rozdělit do čtyř skupin:

• antagonisty serotoninového receptoru;
• blokátory receptoru H1 citlivé na histamin;
• antagonisty dopaminu;
• anticholinergika.

Abychom pochopili, jak toto nebo oně antiemetikum funguje, zvažte biochemický mechanismus každé z uvedených skupin léků..

Antagonisté serotoninových receptorů

Serotonin je hormon produkovaný v lidském těle a hraje roli neurotransmiteru, který má komplexní účinek na metabolické procesy a pohyblivost svalů. Jeho zvýšený obsah zvyšuje citlivost nervových buněk na podráždění, tělo začíná aktivně reagovat i na slabé podněty.

V průběhu protirakovinové terapie dochází k masivní smrti tkání žaludeční sliznice a v důsledku toho k uvolňování serotoninu z umírajících buněk. V důsledku toho se vyvíjí záchvaty nevolnosti, zvracení a průjem. Některé nádory gastrointestinálního traktu mohou samy produkovat serotonin, který se také projevuje dyspeptickými příznaky.

Ke snížení účinku mediátoru na receptory se používají léky, které jsou antagonisty receptorů 5-HT3:

• Aminazin;
• Granisetron;
• Droperidol;
• Domperidon;
• Metoclopramid;
• Olanzapin;
• Ondansetron;
• Prochlorperazin;
• Cerucal.

Blokátory H1-histaminového receptoru

Histamin je hormon zodpovědný za projev zánětlivých reakcí v těle. Jeho působení je dobře známo lidem s alergiemi. Kromě zánětlivých nebo alergických symptomů ve formě zarudnutí tkáně a otoku sliznic může histamin vyvolat zvracení stimulací chemoreceptorů spouštěcí zóny H1 a vestibulárního analyzátoru mozku. Člověk má stav nejistoty ohledně polohy těla. V důsledku toho se objevuje nevolnost a zvracení, které jsou mechanismem formace podobné "mořské chorobě" způsobené válením, nevolností během letů v letadle nebo při dlouhé jízdě v autě.

Útoky nevolnosti a zvracení způsobené uvolňováním histaminu, antihistaminika první generace (staré) jsou zastaveny:

Antagonisté dopaminu

Specifický neurotransmiter dopamin vyvolává útoky nauzey a zvracení působením na chemoreceptory zvracení a spouštěcí zóny umístěné v mozku.

Díky této látce dochází ke zpětnému toku a zesiluje se (reverzní peristaltické pohyby v horním gastrointestinálním traktu, v důsledku čehož je obsah dvanáctníku hozen do žaludku a odtud je odstraňován jícnem). Zvracení je jedním z obranných mechanismů těla, který podporuje rychlé odstranění dráždivých nebo nebezpečných látek.

U chronických gastrointestinálních onemocnění je pozorován nadbytek dopaminu:

• snížený tón hladkých svalů žaludku;
• zánět žaludku;
• peptický vřed žaludku a dvanáctníku;
• vředy jícnu;
• pooperační žaludeční dyskineze;
• toxické a infekční léze žaludeční sliznice.

Ke snížení účinku dopaminu používají: Droperidol, Metoclopramid, Motilium, Motilac, Raglan, Thiethylperazine, Cerucal.

Mohou mít dva účinky:

• centrální mechanismus - blokuje zvracovací centrum umístěné v medulla oblongata;
• prokinetika - zvyšuje pohyblivost žaludku a střev, zvyšuje a urychluje procesy trávení.

Anticholinergika

Mají komplexní mechanismus účinku založený na blokování acetylcholinu na cholinergních receptorech (zvracení a muskarinové receptory). V důsledku destrukce spojení mediátoru s receptorem se zvyšuje tón dolního svěrače jícnu a reflex gagů se oslabuje. Kromě antiemetického účinku oslabují anticholinergická léčiva svalové křeče gastrointestinálního traktu, mají sedativní a hypnotické účinky..

Mezi tyto léky patří:

Návod k použití

Pouze lékař má právo předepisovat injekce antiemetik. Volba léku závisí na mechanismu poruchy v těle, která způsobuje zvracení. Vzhledem k tomu, že reflex roubíku je odpovědí na řadu narušení činnosti nejen gastrointestinálního traktu, ale také v práci endokrinního nebo centrálního nervového systému, nemusí spontánní užívání antiemetik zmírnit příznaky, ale naopak je zesílit..

Každé léčivo pro intramuskulární nebo intravenózní podání se používá v souladu s pokyny a v dávkách doporučených výrobcem..

Pro jedno z nejpopulárnějších léků široce používaných v pediatrii, Cerucal, existuje věková hranice. Může být použit k léčbě zvracení u dětí ve věku 3 let. U adolescentů a dospělých jsou hlavní indikace pro předpis:

• zvracení neurčeného původu;
• pooperační gastrointestinální atony;
• duodenální pylorická stenóza;
• refluxní ezofagitida;
• paréza žaludku způsobená diabetes mellitus;
• příprava na duodenální intubaci.

Lékaři předepisují injekce:

• jednou;
• znovu během jednoho dne - dokud zvracení nezmizí;
• léčba kurzu.

Dospělí a adolescenti starší 14 let jsou předepisováni maximálně jednou ampulkou (10 mg) 3-4krát denně.

V pediatrii je množství léčiva určeno pediatrem v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta.

Možné nežádoucí účinky

Antiemetika nemají jediný mechanismus vzniku vedlejších účinků, protože patří do různých skupin látek a ovlivňují různé skupiny receptorů.

Běžné příznaky předávkování nebo imunita těla vůči injekci léčiva mohou být:

• bolest hlavy;
• stav deprese;
• pocit strachu, úzkosti;
• snížená fyzická aktivita (u dětí);
• ospalost;
• hluk v uších;
• nedobrovolné škubání obličejových svalů - tic.

speciální instrukce

Specifické pokyny se mohou u různých léků lišit. Společné pro všechny opravné prostředky jsou situace, kdy by se člověk měl zdržet:

• řízení jakéhokoli druhu přepravy nebo provádění prací souvisejících s pohyblivými mechanickými částmi nástrojů, obráběcích strojů, zařízení;
• práce související s potřebou rychlého rozhodování;
• pití alkoholu během lékové terapie.

Výhody a nevýhody oproti jiným formám léků

Antiemetika užívaná ve formě injekcí mají oproti tabletám a roztokům řadu výhod:

• mohou být použity k léčbě dětí od prvních měsíců života;
• antiemetický účinek nastává rychle, zejména když je léčivo podáváno intravenózně;
• nehrozí žádné riziko, že lék užívaný ve formě tablety bude z těla odstraněn zvracením;
• je možné přesnější dávkování pro dítě.

Nevýhody injekčních přípravků jsou obecně známy:

• nutnost mít po ruce injekční stříkačku a alkoholové tampóny pro ošetření oblasti těla, kde bude injekce podána;
• ne každý má schopnosti spravovat injekce, zejména intravenózní;
• riziko bakteriální infekce v místě vpichu je vysoké;
• v místě vpichu se mohou tvořit hematomy a bolestivé hrudky.

Podmínky výdeje a skladování léčiv

Doba použitelnosti každého antiemetika je stanovena výrobcem a uvedena na obalu a také duplikována v návodu k použití. Všechny léky jsou léky na předpis. Prodává se v lékárnách pouze na lékařský předpis.

Drogy je třeba vzhledem k jejich účinku na tělo ukládat na místech nepřístupných dětem..